Используя мышиную модель, ученые раскрыли молекулярный механизм влияния мутации TREM2 R47H на формирование бета-амилоидных бляшек при болезни Альцгеймера с поздним началом.
Болезнь Альцгеймера (БА) прогрессирует по-разному у людей с различными генетическими факторами риска. Раннее вмешательство является ключом к предотвращению серьезного снижения когнитивных способностей. На данный момент выявлено множество генетических вариантов, в той или иной степени связанных с развитием БА.
Миссенс-вариант R47H в гене TREM2 является одним из серьезных факторов риска развития БА с поздним началом. TREM2 является поверхностным рецептором, экспрессируемым в основном в микроглии. Его лигандами являются различные молекулы, в том числе бета-амилоид, APOE и фосфолипиды. Активация микроглии через TREM2 существенно влияет на нейронную функцию.
Для выявления молекулярных путей, которые обеспечивают эффект мутации R47H, была использована линия мышей, у которых наблюдается амилоидоз, характерный и для людей при БА. Исследователи проанализировали 19 участков мозга мышей и более 400 000 клеток с помощью специальной методики под названием MERFISH, что позволило изучить паттерны экспрессии генов и понять, как они регулируются.
Анализ генных путей показал, что мутация TREM2 R47H вызывает изменения в реакции микроглии и астроцитов на воспаление, а также во взаимодействии нейронов. В результате происходит активное отложение бета-амилоида и формирование бляшек.
Изучение тонких механизмов влияния различных генетических вариантов на течение БА является первым шагом на пути разработки персонализированных методов лечения до начала когнитивного спада, направленных на предотвращение или замедление прогрессирования БА.
Источник: Johnston K.G. et al. Single-cell spatial transcriptomics reveals distinct patterns of dysregulation in non-neuronal and neuronal cells induced by the Trem2R47H Alzheimer's risk gene mutation. Molecular Psychiatry (2024). DOI: 10.1038/s41380-024-02651-0