Химики из США объяснили разницу в реакционной способности трех фторметильных радикалов (·CFH2, ·CF2H и ·CF3) в реакциях с гетероциклами. Они показали, как нуклеофильность этих радикалов зависит от двух эффектов — индуктивного эффекта электроотрицательных атомов фтора и донорной способности их неподеленных электронных пар. Статья опубликована в Nature Communications.
Эта новость появилась на N + 1 при поддержке Фонда развития научно-культурных связей «Вызов», который был создан для формирования экспертного сообщества в области будущих технологий и развития международных научных коммуникаций
Реакции, в которых к гетероциклам присоединяются фторированных радикалы, часто используют в медицинской химии. Закономерности таких реакций подробно изучены, и куда именно пойдет реакция с тем или иным радикалом можно довольно точно предсказать. Например, известно, что монофторметильный и дифторметильный радикалы (·CFH2 и ·CF2H) реагируют как нуклеофильные частицы и присоединяются к обедненным электронной плотностью положениям гетероциклов, а трифторметильный — наоборот, к более богатым электронной плотностью. Почему замещение последнего атома водорода в радикале резко меняет его реакционную способность — непонятно.
Объяснить это явление взялись химики под руководством Кендалла Хоука (Kendall N. Houk) из Научно-исследовательского института Скриппса. В частности, их интересовал вопрос, почему гетероциклы дигидрохинин и варениклин присоединяют радикалы ·CF2H и ·CF3 по разным положениям гетероциклического кольца, хотя, на первый взгляд, свойства этих радикалов схожи.
Чтобы ответить на этот вопрос, ученые провели квантово-химические расчеты методом функционала плотности с использованием миннесотовского функционала M06-2X. Сначала они рассчитали энергии Гиббса и энергии переходных состояний реакций радикального замещения по разным положениями 4-ацетилпиридина, дигидрохинина и варениклина. Результаты расчетов неплохо совпадали с экспериментальными наблюдениями — дифторметильный радикал предпочитал менее насыщенные электронами положения, а трифторметильный — более насыщенные.
Далее, чтобы объяснить эту закономерность, химики рассчитали молекулярные орбитали метильного и трех фторированных радикалов. Результаты расчетов показали, что энергия однократно занятой молекулярной орбитали резко падает при переходе от дифторметильного радикала к трифторметильному. Причем падает она настолько, что дифторметильный радикал скорее можно отнести к семейству нуклеофильных, а трифторметильный — к семейству электрофильных.
Как считают авторы статьи, такое резкое изменение может быть связано с балансом между двумя эффектами атомов фтора. С одной стороны, при добавлении каждого следующего электроотрицательного атома фтора все больше электронной плотности оттягивается от атома углерода, и нуклеофильность радикала падает. С другой стороны, чем больше атомов фтора в радикале — тем, в теории, их электронные пары должны лучше взаимодействовать с однократно занятой орбиталью, повышая нуклеофильность радикала.
Однако, как показали химики, если первый эффект действительно растет линейно при добавке каждого следующего фтора, второй эффект постепенно затухает за счет взаимодействия электронных пар атомов фтора между собой. В результате, в радикалах ·CFH2 и ·CF2H оба эффекта компенсируют друг друга, а в трифторметильном радикале акцепторный эффект фторов значительно превосходит донорный — и именно поэтому он ведет себя по-другому.
Благодаря квантово-химическим расчетам ученым удалось объяснить, как реакционная способность фторированных радикалов зависит от электронного строения. В результате, предсказывать результаты реакций радикального замещения в гетероциклах станет проще.
Ранее мы рассказывали о том, как химики из Германии прибегли к квантово-химическим расчетам для исследования диссоциации хлороводорода.