«Мыши — не люди», — любят повторять биологи, подчеркивая трудность переноса результатов экспериментов с грызунов на человека. В какой-то степени проблему преодолели авторы нового исследования, создавшие модифицированную линию мышей TruHuX (или «по-настоящему очеловеченные»). Эти животные имеют полноценную иммунную систему человека и такой же кишечный микробиом.
Мыши и в меньшей степени крысы — самые важные животные модели, с помощью которых изучают развитие болезней человека и способы их лечения. Маленькие грызуны особенно удобны: неприхотливы, быстро растут и размножаются, имеют очень близкие к нашим биохимические и клеточные процессы. К тому же мышей легко сделать трансгенными — ввести в их геном ДНК, кодирующую белки человека. В том числе патологические, то есть вызывающие те или иные болезни.
С иммунитетом все несколько сложнее. Хотя грызуны в целом имеют близкую к нашей иммунную систему, есть и важные различия, ведь предки людей и мышей эволюционировали независимо друг от друга на протяжении десятков миллионов лет. Так что сейчас набор примерно из 1600 мышиных генов, отвечающих за их реакцию на инфекции и иммунные патологии, сильно отличается.
Как же исследовать иммунитет человека и его заболевания на мышах? С этой целью грызунов гуманизируют, то есть делают «очеловеченными». Подобные эксперименты начали в 1980-х годах на заре эпидемии ВИЧ и активно проводят до сих пор.
Сперва уничтожают собственную иммунную систему мышей, вызывая иммунодефицит, это «расчищает» место для человеческих компонентов иммунитета. Далее зверькам вводят клетки человека — зрелые лимфоциты из крови, гемопоэтические стволовые или какие-то другие. Такая гуманизированная мышь воспроизводит лишь отдельные компоненты иммунитета, не способна к полноценному защитному ответу и живет недолго. Эти модели плохо подходят для изучения многих заболеваний, создания методов иммунотерапии для реальных пациентов и получения вакцин. Важным шагом вперед в деле «очеловечивания» животных стала статья американских ученых в журнале Nature Immunology. Биологи создали новую линию мышей, которую назвали «истинно очеловеченной» (TruHuX, от английского truly human).
За основу взяли мутантную линию мышей NSG W41, которые не имели полноценной иммунной системы. В их сердце (а точнее левый желудочек) вводили стволовые клетки человека, выделенные из пуповинной крови. Спустя несколько недель мышей подвергали действию 17b-эстрадиола (E2), наиболее активной и распространенной формы женского полового гормона. Она имеется как у мужчин, так и у женщин.
Дело в том, что помимо участия в размножении и формировании половых признаков этот эстроген также действует на иммунную систему. Он стимулирует выживание стволовых клеток человека, дифференциацию B-лимфоцитов, а также выработку антител к вирусам и бактериям.
Полученные после такой обработки мыши TruHuX (или THX) имеют полноценную иммунную систему, которая при этом состоит из человеческих клеток. Она включает в себя лимфатические узлы, герминальные центры, эпителиальные клетки тимуса, T- и B-лимфоциты, в том числе B-клетки памяти, а также плазматические клетки, производящие высокоспецифичные антитела и аутоантитела.
Авторы показали, что модифицированные мыши способны к сильному иммунному ответу за счет антител к белкам бактерии Salmonella typhimurium (возбудитель сальмонеллеза), а также коронавируса SARS-CoV-2. Для этого животных привили вакцинами, которые используют в клинике и вводят людям. С помощью введения специфичного токсина (пристана) у других TruHuX-мышей вызвали системную красную волчанку — тяжелое аутоиммунное заболевание. Кроме того, грызуны имеют «человеческий» микробиом кишечника, что важно как для функционирования иммунитета, так и для ряда других биологических процессов.
Эти результаты могут вывести исследования иммунитета на новый уровень, а также способствовать созданию новых эффективных лекарств. Возможно, мыши TruHuX и подобные им позволят отказаться от иммунологических и микробиологических исследований на человекообразных обезьянах, что очень дорого и вызывает этические трудности.