Антимикробные пептиды (AMП) являются важным компонентом врожденного иммунного ответа многоклеточных организмов и часто предлагаются в качестве новых кандидатов в антимикробные препараты.
Различные семейства AMП имеют пространственно выраженные гидрофобные и катионные остатки, что способствует их способности разрушать бактериальные мембраны. В основном, гидрофобные остатки взаимодействуют с гидрофобной внутренней частью липидного бислоя, а их высокий катионный заряд выбирает прокариотические мембраны по сравнению с эукариотическими клетками. AMП распространены по всему древу жизни, демонстрируя удивительное разнообразие и разнообразие размеров и форм. Более того, было показано, что устойчивость к этим противомикробным препаратам развивается гораздо медленнее, чем к обычным антибиотикам. Интересно, что для колистина, АМП бактериального происхождения, который используется уже более 60 лет, с момента появления до распространения резистентности прошло около 50 лет.
В условиях современного антибиотического кризиса бактериальные патогены становятся все более резистентными к имеющимся монотерапевтическим антибиотическим препаратам, часто эволюционируя через дублирующие механизмы, и к нескольким антибиотикам в одном и том же организме. Ситуация усугубляется неправильным использованием и отсутствием инноваций в открытии новых и эффективных антибиотических средств. Поэтому были изучены комбинированные методы лечения, которые, как было показано, благодаря многоцелевому воздействию снижают возникновение спонтанной резистентности.
Среди новых стратегий, находящихся под пристальным вниманием, - использование недавно разработанных произвольных (рандомных) комбинаций антимикробных пептидов (RPMs). Эти произвольные пептидные библиотеки, состоящие из гидрофобных и катионных аминокислот, продемонстрировали сильную антимикробную активность против множества грамотрицательных и положительных бактерий, включая метициллин-резистентные Staphylococcus aureus, ванкомицин-резистентные энтерококки, Listeria monocytogenes и некоторых патогенных бактерий растений.
Исследователи из Свободного университета Берлина (Германия) в исследовании, опубликованном 2 июля в журнале PLOS Biology сообщают, что вероятность развития резистентности к антибиотикам у бактерий, вызывающих распространенные инфекции, была гораздо ниже, если на них воздействовали RPM, а не одним пептидом, что делает такие смеси жизнеспособной стратегией для разработки новых методов антибактериальной терапии. В своих экспериментах ученые выясняли, могут ли смеси противомикробных пептидов, синтезированные в лаборатории, снизить риск развития резистентности к противомикробным препаратам у патогена Pseudomonas aeruginosa по сравнению с воздействием одного противомикробного пептида.
Ученые обнаружили, что использование смесей антимикробных пептидов значительно снижает риск развития резистентности. Смеси также помогали предотвратить развитие перекрестной резистентности бактерий к другим противомикробным препаратам, сохраняя или даже улучшая чувствительность к ним. В целом, полученные результаты говорят о том, что использование смесей антимикробных пептидов - это стратегия, которую стоит использовать в поисках новых, более эффективных методов лечения бактерий.
Авторы предполагают, что использование коктейля из нескольких антимикробных пептидов создает для бактерий более сложный набор проблем, которые они должны преодолеть, что потенциально может замедлить развитие резистентности по сравнению с традиционными антибиотиками. Кроме того, такие коктейли могут быть синтезированы по доступной цене, а предыдущие исследования показали, что они нетоксичны для мышей. Ведущий автор исследования Бернардо Антунес отметил: "Даже после четырех недель воздействия - обычной продолжительности лечения инфекций, вызванных Pseudomonas, - мы не смогли обнаружить устойчивости к нашему новому коктейлю, зато обнаружили резистентность к другим антимикробным препаратам".
Использование библиотек произвольных пептидов вместо однородных пептидов (т.е. 1 последовательность, 1 длина цепи и 1 стереохимия) дает некоторые практические преимущества, поскольку химический синтез олигомеров, специфичных для конкретной последовательности, сложнее и дороже, чем сополимеризация. Таким образом, данное исследование направлено не только на углубленное изучение RPM как новых альтернатив классическим антибиотикам, но и на то, как они проявляют себя в сравнении с АМП с одной последовательностью. Полученные результаты свидетельствуют о том, что использование RPM приводит к гораздо меньшей вероятности эволюции резистентности и в основном предотвращает развитие перекрестной резистентности к другим методам лечения, сохраняя (или даже повышая) чувствительность к лекарственным препаратам.
Источник: phys.org, 2 July 2024