Ученые в 15 раз повысили растворимость барицитиниба — лекарства нового поколения от ревматоидного артрита, очаговой алопеции, COVID-19 и других воспалительных, а также аутоиммунных заболеваний. Сам по себе этот препарат плохо растворяется в воде и биологических жидкостях, что приводит к побочным эффектам, например тромбозу, тошноте, высокой вероятности инфекций верхних дыхательных путей. Авторы экспериментально доказали, что избежать этого можно, окружив препарат молекулами-«помощниками», которые формируют с лекарством водорастворимый комплекс. Результаты исследования, поддержанного грантом Президентской программы Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в Journal of Molecular Liquids.
Последние десятилетия ученые активно изучают нарушения в работе иммунной системы, из-за которых она вместо защиты организма запускает процессы саморазрушения. Это так называемые аутоиммунные заболевания — одни из наиболее трудноизлечимых патологий. Лекарства могут лишь облегчить общее состояние пациента, но не вылечить полностью. Кроме того, постоянный прием таких препаратов из-за их малой растворимости приводит к серьезным побочным эффектам и, как следствие, к неэффективности лечения. Однако, если повысить растворимость лекарства, можно будет снизить его дозировку, что уменьшит вероятность осложнений.
Ученые из Института химии растворов имени Г.А. Крестова РАН (Иваново) нашли способ повысить растворимость барицитиниба — лекарства от аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Сейчас этот препарат прописывают ограниченно на короткое время из-за его плохой растворимости и побочных эффектов (тошноты, инфекций, тромбоза). Чтобы улучшить фармакологические свойства барицитиниба, исследователи предложили использовать молекулы-«помощники» — вещества, которые связываются с препаратом и повышают его растворимость в воде и биологических жидкостях, в частности, в среде желудка и кишечника. В качестве таких соединений ученые взяли циклодекстрины — хорошо растворимые углеводы, которые представляют собой цепочки из глюкозы, свернутые в кольцо. Они удобны тем, что внутрь кольца можно поместить молекулу малорастворимого лекарства, так что циклодекстрин будет служить своего рода наноконтейнером, благодаря которому появляется эффект замедленного высвобождения препарата и повышается растворимость.
В более раннем исследовании авторы протестировали в качестве молекул-«помощников» природные циклодекстрины, получаемые при разрушении крахмала. Тогда ученые выяснили, что растворимость барицитиниба в воде повысилась в три раза. В текущем исследовании авторы использовали коммерчески доступные модифицированные циклодекстрины, часть из которых уже одобрена для использования в фармацевтике. Эти молекулы сохраняют структуру природных циклодекстринов, однако входящие в состав последних гидроксильные группы частично замещаются другими группами, которые влияют на размер внутренней «боящейся» воды полости. Это позволяет им включать в себя более объемные гостевые молекулы и таким образом повышать растворимость этих молекул в воде.
Авторы смешали препарат с «веществами-помощниками» в буфере, имитирующем жидкости желудочно-кишечного тракта. Растворы выдерживали при температурах от 17°C до 37°C и измеряли растворимость препарата в присутствии циклодекстринов и без них. Ученые выяснили, что модифицированные циклодекстрины повышают растворимость барицитиниба до 15 раз.
Кроме того, авторы исследовали механизм взаимодействия циклодекстринов с лекарством. Оказалось, что барицитиниб удерживается в циклодекстриновом кольце с помощью водородных связей и гидрофобных сил. Эти данные помогут предсказать влияние пока не протестированных вариантов циклодекстринов на препарат и таким образом, возможно, найти те, которые еще больше повысят растворимость лекарства. Пока предлагаемое авторами лекарство находится в стадии разработки и требует дальнейших биологических испытаний на животных.
«Полученные результаты могут служить основой получения более эффективных лекарственных форм барицитиниба, с помощью которых можно повысить эффективность лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и алопеция. Далее мы планируем получить твердые лекарственные формы препарата с циклодекстринами, предназначенные для перорального введения, и исследовать их свойства. Циклодекстрин будет специально введен в состав таблетки как вспомогательное вещество, повышающее растворимость барицитиниба в водной среде», — рассказывает участник проекта, поддержанного грантом РНФ, Анна Гарибян, один из авторов работы, аспирант лаборатории химии олигосахаридов и функциональных материалов на их основе ИХР РАН.