Патогенез эндометриоза является предметом горячих дискуссий, но все еще окутан множеством гипотетических теорий. Недавнее исследование выявило вероятность того, что бактериальные инфекции, особенно из рода fusobacterium, могут быть причиной эндометриоза. Демонстрация значительного уменьшения размеров эндометриоидных очагов на фоне лечения антибиотиками широкого спектра действия на мышиной модели, возродила надежду на новые негормональные методы лечения. ❓Является ли антибактериальная терапия лучом надежды на исследования и разработку негормональных препаратов для лечения эндометриоза❓
Попробуем найти ответ в статье
Эндометриоз проявляется наличием эндометриальных желез и стромы за пределами полости матки. Несмотря на это обманчиво простое определение, патогенез эндометриоза по сей день остается в значительной степени загадкой. Тем не менее, существует множество теорий этиологии и патогенеза эндометриоза, которые включают ретроградную менструацию (Сэмпсон, 1927), метапластическую трансформацию мезотелия брюшины (Фергюсон и др., 1969) и эмбриональное целомическое происхождение (Грюнвальд, 1942).
Теория ретроградной менструации имеет самые убедительные доказательства и на сегодняшний день является самой популярной. Однако, ретроградная менструация встречается практически у всех женщин, а эндометриоз затрагивает только 10 % популяции.
Недавно опубликованное исследование Мураоки и др(2023)., обосновало связь бактериальной инфекции и эндометриоза, в частности влияние фузобактерий. После изучения образцов вагинальных мазков, взятых у 79 женщин с эндометриозом и 76 без него, они обнаружили существенную разницу: у 64% женщин с эндометриозом был положительный результат на фузобактерии, в то время как у здоровых женщин этот процент составлял 7%.
Кроме того, авторы обнаружили, что количество фузобактерий было значительно выше как в эутопическом, так и в эктопическом эндометрии пациенток с эндометриозом по сравнению с контрольной группой. Используя мышиную модель эндометриоза, авторы дополнительно продемонстрировали, что инъекции инфицированной фузобактериями ткани эндометрия мышам-реципиентам приводили к более обильной инфильтрации провоспалительных агентов(макрофагов m2, повышение экспрессии tgf-b1, трансгелина) в образовавшихся крупных очагах эндометриоза, в отличие от мышей, инфицированных lactobacillus iners (l-iners) или escherichia coli (e, coli), у которых не было подобных результатов. Авторы также оценили эффективность лечения антибиотиками, к которым чувствительны фузобактерии. Обнаружено, что лечение антибиотиками, начатое после установки диагноза эндометриоза, привело к отсутствию инфильтрации f. nucleatum в очагах поражения и уменьшению инфильтрации провоспалительными агентами, наряду с уменьшением объёма поражения. В целом исследование Muraoka демонстрирует, что инфекция fusobacterium играет стимулирующую роль в развитии эндометриоза,
Однако, как и во многих других научных исследованиях, исследование Muraoka также оставило много белых пятен, в то же время поднимая еще больше вопросов, на которые еще предстоит ответить.
❓Является ли инфекция, вызванная фузобактериями, причиной эндометриоза, или просто следствием эндометриоза, или и тем, и другим? ❓является ли инфекция, вызванная фузобактериями, эпифеноменом у женщин с эндометриозом?
❓совпадает ли инфицирование эутопического или эктопического эндометрия со случаями дисбактериоза кишечника, перитонеальной жидкости (пж) и женских половых путей?
❓поскольку кишечные фузобактерии также могут потенциально способствовать развитию эндометриоза, заключается ли терапевтический эффект антибиотиков главным образом в подавлении кишечных фузобактерий или тех, которые находятся в эутопическом или эктопическом эндометрии?
❓если бактериальная инфекция в целом и фузобактерия в частности действительно являются триггером, вызывающим эндометриоз, то как это исследование согласуется с недавним сообщением о том, что инфекция кишечной палочки подавляет эндометриоз (Yan et al., 2023)?
▶️Исследование Muraoka раскрывает потенциально довольно серьезную возможность использования антибиотиков в качестве негормонального метода лечения эндометриоза. Несмотря на то, что гормональное лечение в настоящее время является методом выбора, помимо хирургического вмешательства при эндометриозе (Vercellini et al., 2018), в последнее время также появились серьезные возражения против гормонального лечения из-за различных побочных эффектов препаратов (Burla et al., 2021).
Хорошо известно, что эндометриоз является эстрогензависимым заболеванием, но экспериментальные исследования показали, что рост и прогрессирование эндометриоза могут продолжаться даже у животных, подвергнутых овариэктомии (D'hooghe et al., 1995; Grummer, 2006), т.е. при отсутствии активной секреции эстрогена. Это указывает на то, что помимо стероидных гормонов яичников, распространение эндометриоза может регулироваться другими факторами, такими как иммунная система малого таза. Как важный компонент врожденной иммунной системы, была описана повышенная инфильтрация макрофагов в интактных тканях у женщин с эндометриозом (Khan et al., 2004).
▶️В попытке поиска дополнительных факторов, которые могут вызывать эндометриоз, были зарегистрированы случаи инфицирования e. coli у женщин с эндометриозом (Khan et al., 2010). Повышенный уровень простагландина e2 (pge2) был обнаружен в менструальной и перитонеальной жидкости у женщин с эндометриозом (Khan et al., 2012). С помощью систем культивирования in vitro было продемонстрировано, что pge2 значительно усиливает рост e coli, а левофлоксацин значительно подавляет ее рост (khan et al., 2012, 2014).Эти результаты также выявили интересную взаимосвязь у женщин с эндометриозом: чем тяжелее дисменорея, тем выше риск внутриматочной микробной инфекции, более того, было продемонстрировано дополнительное влияние эстрадиола (е2) на опосредованную макрофагами секрецию макромолекул и на пролиферацию эутопических и эктопических стромальных клеток эндометрия. Эти данные свидетельствуют о том, что иммунно-эндокринное взаимодействие между эстрогеном и эндотоксином может быть связано как с усилением воспалительной реакции в малом тазу, так и с развитием эндометриоза (Khan et al., 2015; Zhao et al., 2015).
▶️Многочисленные данные указывают на то, что у женщин с эндометриозом наблюдается повышенная внутриматочная микробная колонизация и сопутствующее развитие хронического эндометрита (Khan et al., 2014). Интересно, что лечение агонистами гнрг (аГн-РГ) приводит к увеличению внутриматочной микробной нагрузки, что приводит к увеличению числа случаев хронического эндометрита у женщин с эндометриозом, возможно, из-за снижения экспрессии β-дефензина и ингибитора секреторного синтеза лейкоцитов в эндометрии (двух молекулах, защищающих от инфекции) в ответ на подавление эстрогена (e2) (Khan et al., 2014). Фактически, хронический эндометрит выявлялся у 41,5% женщин контрольной группы и у 47,7% женщин с эндометриозом без существенной разницы между ними. Однако частота эндометрита была значительно выше у женщин, получавших аГн-РГ, чем у женщин, не получавших лечение, с эндометриозом или без него
- женщины контрольной группы - 68,4% против 26,5%,
- женщины с эндометриозом - 85,7% против 37,2%
▶️Поскольку только часть бактерий, присутствующих в большинстве микробных экосистем, может развиваться в лабораторных условиях, были дополнительно подтверждены уровни микробной колонизации матки и кистозной жидкости у женщин с эндометриомой яичника и без нее. Следует отметить, что, несмотря на то что результаты бактериального посева были отрицательными, более высокий процент стафилоккка и стрептококка был обнаружен в кистозной жидкости у женщин с эндометриомами по сравнению с женщинами, имеющими серозные и муцинозные цистаденомы (Khan et al., 2016).
Таким образом, хотя лечение аГн-РГ может облегчить симптомы у женщин с эндометриозом, оно может способствовать развитию роста бактериальной обсемененности, но может ли оно также способствовать увеличению популяции фузобактерий в репродуктивном тракте, неясно.
Бактериальная инфекция при эндометриозе: соучастник, пособник, или просто сторонний наблюдатель?
сообщение о повышенной микробной колонизации у женщин с эндометриозом поднимает вопрос о роли, которую играет популяция клеток эутопического эндометрия. Связано ли повышенное содержание бактерий с развитием мутаций и эпигенетических изменений при эндометриозе и аденомиозе? При попадании в полость малого таза во время менструации молекулы, выделяемые грамположительными бактериями (пептидогликан/липопептид) и грамотрицательными бактериями (такими как липополисахариды), вероятно, могут активировать сигнальный путь tlr2/tlr6 и tlr4, что приводит к возникновению провоспалительной среды в малом тазу и развитию эндометриоза (Khan и др., 2009). Проведенное позднее исследование также продемонстрировало, что инфекция нижних отделов половых путей связана с повышенным риском развития эндометриоза (Lin et al., 2016). В связи с этим неудивительно, что исследование Muraoka продемонстрировало, что присутствие fusabacterium может способствовать развитию эндометриоза. Пзднее Сicinelli и соавт. сообщили о распространенности хронического эндометрита, превышающей 40% при эндометриозе, в то время как частота составляет всего 10% у бесплодных женщин без эндометриоза (Сicinelli et al., 2017). Факт, что однократный 10-дневный курс антибиотиков был эффективен для лечения хронического эндометрита в 66% случаев, также является убедительным аргументом в пользу того, что противоинфекционная терапия может быть эффективной для лечения, по крайней мере, некоторых случаев эндометриоза (Сicinellietal, 2009, 2014).
Поскольку все опубликованные данные, в том числе данные исследования Muraoka, свидетельствующие о повышенном верятности эндометриоза при внутриматочной контаминации, получены от пациенток, у которых уже был диагностирован эндометриоз, также вероятно, что бактериальное обсеменение менструальной крови может быть следствием эндометриоза.
Антибиотики: возможность замедления прогрессирования поражения?
Опираясь на полученные данные можно сделать вывод о существовании субклинического течения инфекционного процесса как в полости матки так и в эндометриоидных очагах, что способствует прогрессированию заболевания и ухудшению симптоматики со временем. А улучшение показателей фертильности пациенток с хроническим эндометритом после лечения антибиотиками, лишь подтверждает связь инфекционных агентов и эндометриоза.
Полученные данные повышают возможность применения антибиотиков для лечения эндометриоза как отдельно, так и в комбинации с традиционными гормональными препаратами. Так же предполагается, что профилактическое применение антибиотиков при эндометриозе у женщин может снизить риск бактериального заражения, а также возникновения хронического эндометрита.
Доказано, что профилактическое применение в эндоскопической гинекологической хирургии уменьшает вероятность возникновения инфекционных осложнений, сокращает сроки пребывания в больнице и количество повторных госпитализаций. Конечно, вопрос о том, может ли такое вмешательство замедлить прогрессирование эндометриоза, требует дальнейшего изучения.
Ранее сообщалось, что лечение антибиотиком широкого спектра действия (метронидазолом) мышей, у которых был искусственно вызван эндометриоз, привело к значительному уменьшению объема и массы очагов поражения, что сопровождалось снижением фильтрации макрофагов, а также снижением уровня воспалительных цитокинов, таких как il-18, il-6 и фактора некроза опухоли-а в малом тазу по сравнению с мышами, получавшими плацебо. Однако эти результаты еще не были изучены у человека. Клинический эффект антибиотика с аГн-РГ или без него на бактерии и его последующее влияние на воспаление, пролиферацию клеток и ангиогенез в образцах крови, взятых у женщин с эндометриозом и без него, на данный момент неизвестен. Будущие исследования этих биологических параметров могут иметь клиническое значение для разработки персонализированных стратегий лечения, возможно, с использованием антибиотиков.
Что уже известно на данный момент:
➡️У женщин с эндометриозом лечение препаратом левофлоксацина(ЛФЦ) или аГн-РГ+ЛФЦ значительно снижало количество гарднерелл, превотелл, ацидибакторов, атопобиума, мегасферы и брадиризобиума по сравнению с группой, не получавшей лечения (khan et al., 2021).
➡️распространенность хронического эндометрита была значительно снижена после лечения аГн-РГ+ЛФЦ по сравнению с группой, получавшей только аГН-РГ. Наблюдалось значительное снижение инфильтрации макрофагами, клеточной пролиферации и плотности микрососудов как в эутопическом, так и в эктопическом эндометрии
➡️Лечение ЛФЦ с аГн-РГ и без него также значительно снижало экспрессию ЦОГ-2, фермента, ограничивающего выработку простагландина, одной из потенциальных молекул межклеточной адгезии, в эндометрии женщин с эндометриозом и без него (khan 2021). Эти результаты могут свидетельствовать об уменьшении болевых симптомов и снижении риска развития заболевания и его прогрессирования.
➡️При лечении аГН-РГ эпителиальные клетки, выстилающие стенки кист при эндометриомах яичников, либо уменьшаются в толщине, либо исчезают. В то же время, масса стромальных клеток уменьшилась после лечения аГн-РГ или ЛФЦ(масса стромальных клеток была снижена в 33% случаев при лечении аГН-РГ и в 50% случаев при лечении ЛФЦ (khan et 2021)).
➡️В проспективном нерандомизированном исследовании было продемонстрировано, что клиническое применение антибиотиков широкого спектра действия способно значительно снизить количество бактерий в образцах эндометрия женщин с эндометриозом и без него, что сопровождалось уменьшением воспаления, пролиферации клеток и ангиогенеза как в эутопическом, так и в эктопическом эндометрии, а также значительным улучшением гистологических показателей эндометриом яичников.
Эти данные, основанные на результатах серии исследований за последние 15 лет, показали, что бактериальная контаминация действительно происходит в образцах менструальной крови и эндометрия. Особое клиническое значение имеет то, что снижение внутриматочной контаминации и, в свою очередь, снижение риска развития хронического эндометрита могут улучшить неблагоприятные репродуктивные исходы у женщин с эндометриозом. Тем не менее, мы по-прежнему сталкиваемся с острой проблемой возникновения или рецидива эндометриоза и связанным с этим болевым синдромом после успешного гормонального и хирургического лечения. Поэтому клиническое применение доступных противомикробных средств широкого спектра действия в сочетании с препаратами, подавляющими уровень эстрогенов, может снизить риск инфицирования матки, возникновения/рецидива заболевнаия и связанных с ними болевых симптомов у женщин с эндометриозом.
Фузобактерная инфекция при эндометриозе: причина? следствие? или и то, и другое?
Несмотря на достаточно убедительные данные, полученные в ходе последних работ о влиянии бактериальной инфекции в развитии эндометриоза, все еще необходимо установить четкую временную взаимосвязь между инфекцией и возникновением заболевания. Хотя исследование Мuraoka действительно показало, что перитонеальная инъекция фрагментов ткани матки фузобактериями приводила к увеличению размеров эндометриоидных поражений у мышей, оно не может быть экстраполировано на человека.
Существует гипотеза, что эндометриоз сам по себе создает среду, благоприятную для заражения фузобактериями fusobacterium. Другими словами, эндометриоидные поражения каким-то образом приводят к тому, что окружающая среда благоприятно воздействует на фузобактерии, позволяя им процветать либо во влагалище, либо в полости матки, либо в очагах поражения. Внимательное прочтение исследования Мuraoka показывает, что инфекция также может вызывать изменения в микробиоте кишечника и женских половых путей, что, в свою очередь, может способствовать прогрессированию эндометриоза.
Действительно ли антибиотики широкого спектра действия обладают терапевтическим потенциалом?
Более раннее исследование на животных продемонстрировало возможный терапевтический потенциал антибиотикотерапии (Chadchan et al., 2019). Исследование Мuraoka также продемонстрировало терапевтический потенциал антибиотиков широкого спектра действия, таких как метронидазол или хлорамфеникол, для лечения эндометриоза. Однако в работах упускался крайне важный аспект- антибиотик вводился до формирования фиброза, связанного с поражением эндометриоза.
почему это важно? по мере того, как поражения становятся более фиброзными, плотность сосудов в них снижается с соответствующими изменениями уровней экспрессии гормональных рецепторов и эпигенетическими отклонениями (liu et al., 2018) , а следовательно снижается и выраженность накопления лекарственного вещества в очаге, негативно влияя на терапевтический эффект.
Кроме того, антибиотики широкого спектра действия, влияют на микробиом организма вцелом, уничтожая все микроорганизмы без разбора, т.е. будут уничтожены не только фузобактерии, но и кишечная палочка, которая согласно недавно полученным данным может препятствовать развитию эндометриоза (Yan et al., 2023)
отсюда вопросы: будет ли антибиотик широкого спектра действия также уничтожать эндометриоз? Не превысит ли потенциальный риск возможную пользу?
Таким образом, терапевтический потенциал антибактериальной терапии для лечения эндометриоза требует дальнейшего изучения.
🟠Резюме🟠
В 2010г выявлена связь между бактериальной инфекцией, дисбактериозом кишечника и воспаления репродуктивного тракта с эндометриозом (Khan et al., 2010). Эксперименты на животных показали, что эндометриоз приводит к изменению микробиоты кишечника, что согласуется с наблюдаемым дисбактериозом кишечника у женщин с эндометриозом. Учитывая, что у женщин с эндометриозом наблюдается повышенное инфицирование фузобактериями как в эутопическом, так и в эктопическом эндометрии (Мuraoka et al, 2023), существует вероятность того, что связь между фузобактерийной инфекцией и эндометриозом двунаправленная, как показано на рис. 1,
при этом бактериальная инфекция участвует в генезе и/или развитии эндометриоза. Исследование Мuraoka пролило свет на инфицирование фузобактерией как на фактор, способствующий развитию эндометриоза, что расширяет наше понимание патогенеза и патофизиологии этого заболевания, а это в свою очередь позволяет предположить, что антибиотики широкого спектра действия могут быть перспективным негормональным методом лечения эндометриоза.
Но многие вопросы все еще остаются нерешенными
во-первых, в свете недавних противоречивых сообщений о взаимосвязи между бактериальной инфекцией и раком (Repass, 2018; Gihawi et al., 2023), требуются дополнительные исследования.
во-вторых, и это особенно важно, есть заманчивая возможность использования антибиотиков в качестве негормональной терапии эндометриоза. Хотя антибиотикотерапия может иметь терапевтический потенциал для лечения ранних стадий эндометриоза, таких как подростковый эндометриоз (Ding et al., 2020), ее потенциал для лечения эндометриоза в целом и глубокого эндометриоза, в частности, еще предстоит продемонстрировать, поскольку животная модель, использованная в исследовании Мuraoka не полностью повторяла человеческий аналог.
В общем остается вопрос открытым, что было первым курица или яйцо, бактериальная инфекция или эндометриоз…работа продолжается, а это значит, что со временем мы сможем добраться до сути.