Добрый вечер, дорогие друзья!
Сегодня наша регулярная рубрика - «День врача».
Данные, что я публикую в этот день будут помогать вашим докторам в успешном лечении, а это и есть главная цель – здоровье наших пациентов.
Сегодняшняя тема — Роль оси кишечник-печень в дисбиозе кишечного микробиома, связанном с неалкогольной жировой болезнью печени и неалкогольной жировой болезнью печени – гепатоцеллюлярной карциномой.
Полный текст статьи со всеми ссылками на исследования на английском языке по ссылке https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8945287/#:~:text=The%20gut%E2%80%93liver%20axis%20provides,NAFLD%20and%20NAFLD%2DHCC%20development
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) характеризуется накоплением липидов более чем в 5% гепатоцитов. Это континуум заболевания от неалкогольной жировой дистрофии печени (простой стеатоз) до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) и, наконец, до гепатоцеллюлярной карциномы, связанной с НАЖБП (НАЖБП-ГЦК). НАЖБП стала наиболее распространенной причиной хронических заболеваний печени во всем мире, поражая 15–40% населения в целом. У лиц с ожирением распространенность НАЖБП может достигать даже 90%. НАЖБП считается печеночным компонентом метаболического синдрома и тесно связана с метаболическими заболеваниями, такими как ожирение, сахарный диабет 2 типа (СД2) и атеросклероз. На основании этого свойства международный экспертный консенсус предполагает, что НАЖБП может быть переопределена как метаболическая (дисфункция)-ассоциированная жировая болезнь печени (МАЖБП). Диагностические критерии МАЖБП включают стеатоз печени в дополнение к ожирению, СД2 или метаболической дисфункции. Однако ведутся споры о том, что критерии МАЖБП плохо применимы в реальной клинической практике, поскольку у некоторых пациентов, не страдающих ожирением и диабетом, стеатоз печени не может быть диагностирован из-за отсутствия лабораторных тестов на метаболическую дисфункцию.
Факторы окружающей среды и питания обычно могут объяснять патогенез НАЖБП, оба из которых могут способствовать возникновению НАЖБП и ее прогрессированию в НАСГ и НАЖБП-ГЦК. Среди факторов окружающей среды дисбиоз кишечного микробиома становится решающим фактором развития НАЖБП. Микробиота кишечника считается незаменимым органом, который взаимодействует с клетками-хозяевами для метаболизма. Баланс сообщества микробиоты кишечника необходим для поддержания гомеостаза метаболизма организма. В 2004 году исследование показало, что микробиота кишечника может регулировать сбор и сохранение энергии из рациона. Это было раннее исследование, изучающее участие микробиоты кишечника в регуляции метаболизма хозяина. С тех пор новые данные показали решающее влияние микробиоты кишечника на поддержание метаболизма хозяина. Таким образом, дисбиоз сообщества микробиоты способен прямо и косвенно влиять на метаболизм хозяина. До сих пор сообщалось, что аберрантная кишечная микробиота связана со многими метаболическими нарушениями, включая НАЖБП.
Ось кишечник-печень является взаимным сообщением между кишечником и печенью (Рисунок 1). Эта ось связана портальной циркуляцией, желчевыводящими путями, а также системной циркуляцией. Печень получает более двух третей крови из желудочно-кишечного тракта через портальную систему. Через воротную вену кишечные бактерии и их компоненты могут легко попасть в печень. В печени бактерии могут стимулировать печеночные иммунные клетки, активировать пути воспаления и в конечном итоге переходить к НАЖБП/НАЖБП-ГЦК. Это еще раз подтверждает решающую роль оси кишечник-печень в патогенезе НАЖБП и НАЖБП-ГЦК.
Таким образом, ось кишечник-печень может стать терапевтической мишенью для НАЖБП. С одной стороны, улучшение работы оси кишечник-печень может защитить печень от патогенных компонентов в кишечнике. С другой стороны, пробиотики и некоторые полезные микробные композиции могут защитить печень через ось кишечник-печень. В совокупности ось кишечник-печень играет решающую роль в обеспечении функции кишечной микробиоты при прогрессировании НАЖБП печени (Рисунок 2).
Выяснение связи микробиоты кишечника и оси кишечник-печень с развитием НАЖБП может предложить возможные стратегии профилактики и лечения НАЖБП/НАЖБП-ГЦК.
Учитывая, что микробиота кишечника участвует в патофизиологии развития НАЖБП, дисбиоз микробиоты может служить надежным неинвазивным инструментом ранней диагностики НАЖБП. В Европе, по сравнению со здоровыми людьми, у пациентов с НАЖБП наблюдается высокая численность Bradyrhizobium, Anaerococcus, Peptoniphilus, Propionibacterium Acnes, Dorea и Ruminococcus при низкой численности Oscillospira и Rikenellaceae. Еще интереснее то, что типы дисбиоза микробиоты пациентов с НАЖБП зависят от различного региона и пола. В китайской когорте было обнаружено снижение численности родов Lactobacillus, Oscillibacter и Ruminiclostridium у пациентов с НАЖБП, страдающих ожирением, в то время как Faecalibacterium prausnitzii была единственным видом, численность которого отличалась у пациентов с НАЖБП и без нее. В группе женщин обилие нескольких различных родов, таких как Subdoligranulum, Coprococcus и Coprobacter , отрицательно коррелировало со стеатозом печени. Это свидетельствует о гендерных различиях в микробиоте кишечника у пациентов с НАЖБП, при этом микробиота кишечника может быть биомаркером в контексте гендерного происхождения.
Метаболиты кишечного микробиома являются незаменимым фактором, который может модулировать патогенез НАЖБП и НАСГ. Большинство микробных метаболитов образуются в основном в результате ферментации углеводов и белков. Короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) являются одними из наиболее распространенных микробных метаболитов, полученных из неперевариваемых углеводов. КЦЖКы полезны для метаболизма в печени и участвуют в прогрессировании НАЖБП. Например, недавнее исследование обнаружило разновидность ацетата комменсального микроба, который может подавлять развитие НАЖБП путем модуляции передачи сигналов FFAR2 в печени мышей, получавших пищу с высоким содержанием жиров. Кроме того, несколько исследований продемонстрировали, что другой бутират КЦЖК способен ослаблять НАЖБП путем регулирования кишечной микробиоты, плотных соединений кишечника, экспрессии печеночного рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) и путей TLR4. Другие члены КЦЖК, такие как пропионат, также обладают многообещающей способностью замедлять прогрессирование НАСГ. Тем не менее, есть противоречивое исследование, показывающее, что ацетат, полученный из микробиоты, может способствовать липогенезу в печени. Это может быть вызвано разным питанием.
При диете с высоким содержанием фруктозы образование микробного ацетата может способствовать образованию липогенных пулов ацетил-КоА; однако в диете с высоким содержанием жиров ацетат может активировать передачу сигналов FFAR2, чтобы ингибировать прогрессирование НАЖБП.
! Вот и доказательство важности правильного питания.
Помимо КЦЖК, жизненно важную роль при НАЖБП играют другие типы кишечных микробных метаболитов, особенно этанол и желчная кислота. Этанол, полученный из микробиома, получается в результате сахаролитической ферментации. Доклинические исследования установили, что эндогенный этанол, полученный из микробиоты, может ускорять стеатоз и воспаление печени. Кроме того, клинические данные показали, что у пациентов с НАЖБП в крови повышается уровень этанола. Что еще более важно, уровень алкогольпродуцирующих бактерий в кишечнике и концентрация этанола в крови повышены у пациентов с НАСГ по сравнению с пациентами со стеатозом печени. Это указывает на то, что этанол, полученный из микробиома, является важным фактором, способствующим развитию простого стеатоза печени и НАСГ.
Микробиом кишечника также участвует в метаболизме желчных кислот. Микробиота кишечника способна превращать первичные желчные кислоты во вторичные желчные кислоты. При НАЖБП эта способность нарушена из-за снижения численности родственных бактерий. Снижение уровня деконъюгированной желчной кислоты может еще больше снизить выработку таурина и привести к стеатозу и воспалению печени путем воздействия на гены, связанные с окислительным стрессом, и гены, связанные с синтезом жирных кислот. Кроме того, обнаружено, что при НАЖБП активность фарнезоидного X-рецептора (FXR), рецептора желчных кислот, снижается. Сниженный уровень кишечного FXR может снизить секрецию фактора роста фибробластов 15/19 (FGF15/19), оба из которых могут уменьшить стеатоз печени. Сообщается, что и другие кишечные микробные метаболиты, такие как аминокислоты и холин, модулируют НАЖБП.
Кишечная проницаемость определяет, что может транспортироваться из кишечника в печень, и влияет на прогрессирование НАЖБП. Кишечная проницаемость зависит от кишечного барьера, состоящего из слоя слизи, кишечного эпителия, иммунной системы слизистой оболочки и сосудистого барьера кишечника (GVB). Центральную роль кишечного барьера играют энтероциты и GVB, отвечающие за вход в воротную вену и доступ к печени.
Энтероциты тесно связаны друг с другом соединительными белками, включая E-кадгерины, окклюдины, клаудины и молекулы соединительной адгезии. Микробиота кишечника может укреплять целостность кишечника, производя метаболиты, такие как КЦЖК, которые могут напрямую укреплять плотные соединения, в то время как дисбиоз кишечной микробиоты может привести к нарушению целостности кишечного барьера. У пациентов с НАЖБП существующий дисбиоз кишечной микробиоты может легко нарушить плотные соединения и вызвать повышенную проницаемость кишечника. Напротив, некоторые бактерии могут предотвращать НАЖБП, влияя на соединение эпителия кишечника. Например, увеличение численности Akkermansia muciniphila связано с улучшением проницаемости кишечника и прогрессированием НАЖБП за счет регуляции плотных соединений.
Нарушение плотных соединений кишечника может привести к перемещению бактерий и их метаболитов из просвета кишечника в собственную пластинку. В собственной пластинке интактный GVB, состоящий из эндотелиальных клеток крови, может препятствовать попаданию бактерий или их токсичных метаболитов в портальное кровообращение. В то время как при дисбиозе, вызванном диетой с высоким содержанием жиров, GVB подвергается риску на очень ранней стадии. Нарушение GVB может способствовать транслокации бактерий в печень и способствовать стеатозу, воспалению и фиброзу печени.
! И опять питание – большое употребление жирной пищи – риск НАЖБП.
При воспалительных заболеваниях кишечника и дисбиозе происходит нарушение кишечного барьера, что приводит к перемещению токсических факторов кишечного происхождения в портальный тракт, включая живые бактерии, поврежденные бактериальные компоненты (молекулярные паттерны, связанные с повреждением (при некоторых патологических состояниях, таких как воспаление кишечника и дисбиоз, нарушение кишечного барьера приводит к перемещению токсических факторов кишечного происхождения в портальный тракт, включая живые бактерии, поврежденные бактериальные компоненты (молекулярные паттерны, связанные с повреждением (DAMP) и липополисахариды (ЛПС)) и провоспалительные вещества и бактериальные метаболиты (аммиак и этанол). Через портальную систему эти токсические факторы могут напрямую проникать в печень, стимулировать иммунные клетки и пути воспалительных цитокинов и, в конечном итоге, приводить к развитию НАЖБП.
Циркуляция желчных кислот является еще одним важным энтерогепатическим кровообращением при НАЖБП. Желчные кислоты (ЖК) представляют собой стероидные молекулы, которые синтезируются из холестерина в гепатоцитах примерно 15 ферментами. ЖК, секретируемые клетками печени, могут поступать через желчное дерево в желчный пузырь, откуда они могут высвобождаться в кишечник. В кишечнике кишечная микробиота может трансформировать и эстерифицировать ЖК, используя гидролазы желчных солей (BSH). BSH активны в отношении различных родов бактерий, таких как Lactobacillus, Bifidobacterium, Clostridium и Bacteroides, которые могут продуцировать свободные ЖК. Свободные ЖК могут солюбилизировать липиды кишечника и менее эффективно реабсорбируются. Таким образом, высокий уровень BSH тесно связан со снижением массы тела, а также со снижением уровня холестерина в сыворотке и уровня триглицеридов в печени. При НАЖБП взаимодействие между микробиотой кишечника и метаболизмом желчных кислот критически влияет на прогрессирование НАЖБП. Например, у пациентов с НАСГ и дисбиозом кишечника увеличивается синтез жирных кислот. Прямым доказательством было лечение антибиотиками. Доклиническое исследование показало, что лечение антибиотиками может регулировать ось желчная кислота/кишечный фарнезоидного X-рецептор и приводить к увеличению липидов в печени.
Помимо прямой связи между кишечником и печенью через портальную систему и циркуляцию желчных кислот, микробиота кишечника также может способствовать метаболизму печени, влияя на секрецию кишечных гормонов со способностью усиливать индуцируемый глюкозой инсулин и ингибировать высвобождение глюкагона. Например, полученные из микробиома КЦЖК могут запускать секрецию глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), который представляет собой кишечный гормон, секретируемый L-клетками кишечника. Многие агонисты рецепторов GLP-1 продемонстрировали способность обратить вспять стеатоз печени и служат новой альтернативой лечению НАЖБП. Более того, анализ микробиоты кишечника показал, что лираглутид, агонист рецептора GLP-1, может изменять разнообразие микробиоты кишечника за счет уменьшения количества протеобактерий и повышения уровня Akkermansia muciniphila, что было связано с улучшением течения НАЖБП.
Исходя из приведенных патогенетических взаимосвязей можно наметить профилактикие и терапевтические стратегии НАЖБП путем модуляции микробиома кишечника.
Модуляция микробиоты кишечника пробиотиками является новым и многообещающим методом лечения нарушений работы оси кишечник-печень и НАЖБП. Клинически были исследованы различные пробиотики для профилактики и лечения НАЖБП, особенно распространенные пробиотики, такие как лактобактерии, бифидобактерии и стрептококки. Ученые провели 6-месячное лечение смесью различных пробиотиков для пациентов с НАСГ и обнаружили, что содержание жира в печени значительно снижается по сравнению с группой плацебо у субъектов, получавших пробиотик. Клинические данные также показывают, что пробиотик может не только улучшить гистологию печени, но и снизить показатели повреждения печени, такие как аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ), у пациентов с НАЖБП.
Пребиотики определяются как пищевые компоненты, которые оказывают благотворное воздействие на хозяина, связанное с модуляцией микробиоты. Обычные пребиотики включают фруктоолигосахариды (ФОС), инулин, трансгалактоолигосахариды (ТОС) и лактулозу. Пребиотики способны увеличивать рост и активность пробиотиков, тем самым являясь эффективным и безопасным методом регулирования микробиоты кишечника. В клинических исследованиях было обнаружено, что многие пребиотики оказывают благотворное воздействие на пациентов с НАЖБП.
Применение антибиотиков при лечении НАЖБП основано на концепции, согласно которой антибиотики могут уменьшить влияние микробиоты и ее метаболитов на метаболизм хозяина через ось кишечник-печень. В 2008 году было проведено исследование, показавшее, что неомицин и полимиксин B могут заметно снижать накопление липидов в печени за счет уменьшения транслокации эндотоксина на мышиной модели НАЖБП. Кроме того, другое доклиническое исследование показало, что введение антибиотиков может регулировать уровень портальной вторичной желчной кислоты путем подавления кишечных бактерий, тем самым ослабляя воспаление и фиброз в печени и, таким образом, защищая прогрессирование НАЖБП. Клинически антибиотики также демонстрируют многообещающую эффективность в профилактике НАЖБП. Например, в ходе клинического исследования II фазы было обнаружено, что солитромицин, мощный макролидный антибиотик нового поколения, снижает АЛТ и НАС у пациентов с НАСГ. Однако антибиотики следует использовать с осторожностью, поскольку они могут уничтожить некоторые важные виды бактерий, связанные со здоровым состоянием, и привести к появлению некоторых бактерий, устойчивых к антибиотикам.
Выводы и перспективы на будущее
Ось кишечник-печень обеспечивает важный мост между кишечником и печенью. Дисбактериоз кишечной микробиоты может изменять кишечную проницаемость, повышать уровень портальных токсичных метаболитов, способствовать воспалению печени и, таким образом, приводить к развитию НАЖБП и НАЖБП-ГЦК. Различные исследования показывают, что фармакологическая модуляция на основе микробиоты, направленная на ось кишечник-печень, является многообещающим и полезным терапевтическим методом лечения НАЖБП.
Поделитесь своим мнением об этом в моем телеграм-канале
https://t.me/kanevskayaprozdorovie