Проблема старения с давних пор и в большой степени привлекает внимание исследователей. Старение включает в себя множество исследованных и предполагаемых механизмов — от изменения гормонального статуса и окислительного стресса до уменьшения длины концевых участков хромосом (теломер) и других. Как же тут замешана генетика и что от неё зависит? Рассказывает Ирина Колесникова , кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник MyGenetics
Умирают не только от онкологии
Сразу оговоримся, что сейчас речь не будет (ну, или почти не будет) идти о генах, связанных с онкологией.
Исследования долгожителей
Исследования на близнецах показывают, что наследуемость продолжительности жизни составляет около 25%. Однако, когда исследовали продолжительность жизни детей и родителей, получили результат в 2 раза меньше - 12%. Причины этого несоответствия могут крыться как в различиях в методических подходах, так и во внешних факторах: понятно, что каждое поколение живёт в разных условиях, как минимум с разным уровнем развития медицинских технологий. С другой стороны, по оценкам ряда исследований, генетика объясняет порядка 25% различий в продолжительности жизни между людьми. Этот вклад становится более выражен с возрастом, и, что интересно, по-видимому, он серьёзнее для мужчин, нежели для женщин. Так, если брать долгожителей, то у них вклад генетики по данным исследований достигает 33% у женщин, 48% у мужчин. И даже если влияние одного отдельного генетического варианта кажется небольшим, в целом совокупность генетических факторов может иметь существенный вес. Но решающее значение будут иметь именно ген-средовые взаимодействия - то есть то, как среда (в том числе наш образ жизни) влияет на гены и их реализацию, физиологические, фенотипические проявления (признаки). А вот здесь уже мы сами можем повлиять на то, как реализуется наш потенциал долгожителя (или риски, связанные с сокращением продолжительности жизни). Генетика предполагает, а мы - располагаем.
Какие гены могут влиять на продолжительность жизни?
Этому было посвящено не одно исследование и даже мета-анализы этих исследований. Например, в одном из них была подтверждена уже выявленная ранее связь вариантов гена АРОЕ с вероятностью снижения либо увеличения продолжительности жизни. Об этом гене поговорим отдельно чуть ниже. Помимо АРОЕ, исследование выявило ещё несколько ассоциаций активности некоторых других (менее известных и исследованных) генов с продолжительностью жизни. Наконец, обнаружилась связь генетики долголетия с возрастом отца на момент смерти, ишемической болезнью сердца и процессами, связанными с сахарным диабетом 2-го типа.
Ген «Синдрома Альцгеймера»
Итак, одним из первых генов, провозглашенных геном долголетия ещё в конце ушедшего столетия, был ген аполипопротеина Е - АРОЕ. Недавние исследование подтвердили, что наличие достаточно редкого аллеля Е2 значительно повышает шансы человека стать долгожителем, в то время как наличие аллеля Е4, известного фактора, ассоциированного с высоким риском развития болезни Альцгеймера, связано, напритив, с существенным снижением шансов человека прожить долго и в ясном уме. Это же показал описанный выше мета-анализ. Помимо АРОЕ, на продолжительность жизни могут оказывать влияния другие гены, связанные с липидным обменом, например, СЕТР, АРОС3, МТР.
Ген «Продлевающий жизнь»
Ещё один интересный ген - SIRT1, отвечающий за производство белка сиртуина. Описать его функции в двух словах сложно, поскольку он принимает участие в регуляции многих процессов, в частности, активности многих генов (в частности, семейства FOXO, об одном из членов которого мы поговорим ниже), активации тумор-супрессоров (белков, подавляющих образование и рост злокачественных опухолей), репарации и резистентности к окислительному стрессу, и других. Высокая активность этого гена, как оказалось, не только продлевает жизнь модельным животным, но и может быть протективным фактором по отношению к ряду заболеваний у нас с вами.
Ген «Против окислительного стресса»
Раз уж мы заговорили об окислительном стрессе и связанных с ним заболеваниях, нельзя не сказать о небезызвестной маргенцевой супероксид дисмутазе (ген SOD2). Этот фермент является одним из главных наших защитников от свободных радикалов и окислительного стресса, жизненно важным и необходимым. Инактивация гена SOD2 у модельных животных повышает окислительный стресс и сокращает продолжительность жизни. Показано, что нарушения гена, помимо повышения риска онкологических заболеваний, связаны с возрастными сердечно-сосудистыми и нейродегенеративными заболеваниями.
Ген «Защитник»
Здесь же упомянем параоксоназу, за которую отвечает ген PON1. Это - фермент системы детоксикации и антиоксидантной защиты, который осуществляет гидролиз и обезвреживание фосфорорганических пестицидов и некоторых лекарств. Кроме того, PON1 гидролизует гомоцистеин тиолактон, защищая белки от N-гомоцистеинилирования. Также важно, что она снижает накопление перекисных липидов в ЛПНП, тем самым играя роль в поддержании сердечно-сосудистой системы и предотвращении развития атеросклероза и других сердечно-сосудистых заболеваний. Также существуют данные, указывающие на роль активности фермента и по крайней мере некоторых полиморфизмов PON1 в развитии болезни Альцгеймера (и онкологических заболеваний, кстати, тоже). Не удивительно, что этот ген также считается одним из тех, которые могут вносить вклад в продолжительность жизни.
Ген «Баланса»
Ещё один “ген долголетия” - FOXO3. Он отвечает за производство транскрипционного фактора - белка, отвечающего за работу многих генов и поддержание нормальной, сбалансированной работы организма. Известно, например, что работа этого гена важна для сердечно-сосудистой системы, и активность этого гена способна продлевать жизнь благодаря поддержанию хорошего состояния и работы сосудов. Интересно также, что этот фактор помимо прочего связывает старение и сигнальный путь инсулина, то есть фактически - сахарный диабет. Помните, о чём мы говорили выше? Ну и, кроме того, показана роль FOXO3 также в защите от окислительного стресса. Например, путём усиления активности генов уже упомянутой выше марганцевой супероксиддисмутазы и каталазы - другого важного участника антиоксидантной защиты, обезвреживающего перекиси (перекись водорода и другие).
Ген «Противовоспалительный»
Из недавно обнаруженных стоит упомянуть также ген BPIFB4. Работа этого гена в поддержании нормальной жизнедеятельности и работы клеток и сосудов. Ген активен в незрелых и активно делящихся клетках. Недавние исследования обнаружили, что усиленная работа одного из вариантов этого гена приводит к защите носителя такого варианта от сердечно-сосудистых заболеваний, в основе которых лежит хроническое воспаление при старении.
Что хотелось бы сказать в заключение: старение - процесс сложный и многогранный, и его генетика также обширна и многообразна. Здесь мы упомянули лишь некоторые его аспекты и связанные с ними гены. Чем дальше, тем больше мы узнаём, но и вопросов тоже появляется тем больше.
Было интересно? Пишите в комментариях и ставьте лайки!
Еще больше интересного в наших соцсетях, подписывайтесь:
Акции и выгодные предложения на нашем сайте www.mygenetics.ru