Микробиота эндометрия и ранние потери беременности.

Эндометрий человека представляет собой динамичную тканевую структуру, которая опосредует сложное взаимодействие между материнским организмом и полу-чужеродным плодным яйцом. Нарушение этих взаимоотношений может привести к выкидышу или повторному выкидышу (RM).

Это имеет разрушительные и длительные последствия как для физического, так и для психологического здоровья пациентки.

Хотя основные причинно-следственные связи, лежащие в основе выкидыша, являются сложными и многофакторными, ясно, что микроокружение эндометрия играет важную роль в раннем взаимодействии эмбриона и эндометрия.

Недавние попытки охарактеризовать и количественно оценить составляющих микроокружения эндометрия связали микробиоту эндометрия к привычный выкидыш, несмотря на то, что полость матки долгое время считалась стерильной.

Хотя микробиом человека был причинно связан с широким спектром патофизиологии заболеваний, включая сердечно-сосудистые заболевания и сахарный диабет, механизм, с помощью которого микробиом формирует репродуктивный потенциал и раннее развитие, только начинает изучаться. Отчасти это связано с улучшением дизайна исследований и технологических платформ, которые способствуют более чувствительному и точному обнаружению бактерий, вирусов, грибов и протобактерий, составляющих микробиоту различных ниш в репродуктивном тракте. Кроме того, начинают появляться исследования, посвященные сложным иммунологическим и воспалительным реакциям хозяина на специфическую микробиоту, которые согласуются с возникающими теориями о привычном выкидыше.

Современные данные, связывающие микробиоту эндометрия с привычным выкидышем и ранними сроками беременности, носят преимущественно умозрительный характер.

Однако существует общее мнение, что вытеснение из эндометрия видов Lactobacillus высокоразнообразными сообществами микробиоты, часто обогащенными патогенами, сопровождается измененным местным иммунным ответом и воспалением. Это, вероятно, может повлиять на тонкорегулируемые физиологические события, критически вовлеченные в раннее развитие. Соответственно, стратегии, направленные на лечение неоптимальных микробных сообществ эндометрия или предотвращение их формирование, могут улучшить микроокружение эндометрия и репродуктивные результаты.

В поддержку этой теории недавно in vitro было продемонстрировано, что пробиотические виды Lactobacillus, Lactobacillus delbrueckii и Lactobacillus rhamnosus, подавляют вызванную липополисахаридом экспрессию HLA-DR, CD86, CD80, CD83 и IL-12 на дендритных клетках человека, что может свидетельствовать о потенциальном механизме, с помощью которого микробиота модулирует иммунную толерантность на ранних сроках беременности. Применение живого вагинального биотерапевтического препарата LACTIN-V, содержащего L. crispatus, также показало снижение частоты рецидивов бактериального вагиноза и инфекций мочевыводящих путей у небеременных женщин, а недавно было продемонстрировано, что он безопасен и хорошо переносится беременными женщинами. Крупное рандомизированное контролируемое исследование по оценке применения антибиотиков при привычном выкидыше, осложненном хроническим эндометритом, в ближайшее время представит отчет о влиянии антибиотиков на микробиоту эндометрия (ISRCTN).

Такие данные будут информативны для подтверждения или опровержения причинно-следственной связи между функцией эндометрия и составом микробиоты, а также для определения потенциальной реакции на лечение дисбактериоза.

В этой связи в недавнем исследовании, посвященном доказательству возможного зачатия, сообщалось, что после стабильной коррекции дисбиоза влагалища с помощью трансплантации микробиоты влагалища без применения антибиотиков у пациентки с привычным выкидышем в анамнезе наступила успешная беременность и роды.

Однако важно отметить, что в ходе успешной беременности также проводилось лечение аспирином и низкомолекулярным гепарином, которые потенциально могли быть независимой причиной потери беременности. Однако, несмотря на это, и несмотря на необходимость проведения более масштабных исследований, данный случай потенциально может служить примером того, как коррекция микробиоты репродуктивного тракта может в конечном итоге привести к улучшению показателей репродуктивного здоровья.

В оптимальном состоянии низкий уровень бактерий-комменсалов способствует иммунному и воспалительному ответу хозяина, поддерживающему функцию эндометрия. Эпителиальные клетки вырабатывают антимикробные пептиды (AMPs), хемокины и цитокины, помогая поддерживать целостность эпителия и отталкивать потенциальные патогенные бактерии (Yarbrough et al., 2015). Бактерии-комменсалы и их метаболиты взаимодействуют с антигенпрезентирующими клетками (APCs) для модуляции иммунной толерантности, включая формирование специфических Т-клеток, таких как регуляторные Т-клетки (Treg), и трансформацию Th1 в Th2-клетки (Tsuda et al., 2019; Zhu et al., 2022). Th2-клетки секретируют IL-4, IL-6, IL-10 и IL-13, которые важны для цитокинового гемостаза и резистентности к патогенам (D'Ippolito et al., 2018; Tsuda et al, 2019), в то время как маточные естественные клетки-киллеры (uNK) взаимодействуют с HLA трофобласта для модуляции иммунной толерантности и секретируют интерферон (IFN)-c и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), которые участвуют в ремоделировании спиральных артерий для нормальной плацентации (Brosens et al., 2022; Faas and de Vos, 2017; Papuchova et al., 2019). Сдвиг в сторону дисбиотической микробиоты эндометрия и усиление колонизации патогенами может привести к снижению выработки AMP, хемокинов и цитокинов, что приведет к потере целостности эпителия, повышению проницаемости и транслокации бактерий (Benner et al., 2018). Ненормально активированные APC приводят к аберрантной активации иммунных путей, включая изменения в производстве Т-клеток, приводящие к увеличению доли Th17 и трансформации Th2 в Th1 клетки, что приводит к увеличению производства фактора некроза опухоли (TNF)-a, который был связан с аномальным развитием беременности (D'Ippolito et al., 2018). Измененная стимуляция uNK может влиять на ангиогенез и иммунную толерантность плода и матери (Brosens et al., 2022), а плазматические клетки в строме эндометрия могут отражать иммунный ответ на патогены и нарушать восприимчивость эндометрия (Buzzaccarini et al., 2020; Teng et al., 2012).

В заключение следует отметить, что накапливается все больше данных, свидетельствующих об ассоциации между составом микробиоты эндометрия и потерей беременности на ранних сроках, включая привычный выкидыш. Причинно-следственная связь, однако, остается недоказанной. Необходимы дальнейшие исследования для определения факторов, которые могут приводить у женщин к неблагоприятным реакциям микробиоты и хозяина, а также для выявления и классификации тех пациенток, кому могут помочь вмешательства, направленные на модуляцию микробиоты репродуктивного тракта.

Источник: Human Reproduction, 2024, 39(4), 638–646 https://doi.org/10.1093/humrep/dead274

Advance Access Publication Date: January 9, 2024

The endometrial microbiota and early pregnancy loss Joshua Odendaal1,2, Naomi Black, Phillip R. Bennett, Jan Brosens, Siobhan Quenby, and David A. MacIntyre.