Немецкие ученые в экспериментах in vitro и in vivo выяснили, что сенсорное восприятие пищи быстро индуцирует фрагментацию митохондрий в печени посредством протеинкиназы В/АКТ-зависимого фосфорилирования серина 131 фактора деления митохондрий (MFFS131). Такая реакция запускалась активацией нейронов, экспрессирующих гипоталамический проопиомеланокортин (POMC-нейроны), и способствовала повышению чувствительности к инсулину. Результаты исследования опубликованы в журнале Science.
Мозговая фаза пищеварения, при которой в ответ на условно рефлекторные стимулы (например, запах и вид еды) запускается желудочная секреция и различные метаболические пути, позволяет организму быстро реагировать на ожидаемые метаболические «задачи». При этом нейронные и молекулярные механизмы, лежащие в основе регуляции опережающих изменений в печени при переходе от голодания к приему пищи, остаются лишь частично изученными. Известно, что ключевыми регуляторами пищевого поведения и модификаторами метаболизма глюкозы и липидов в печени выступают нейроны дугообразного ядра гипоталамуса — AgRP-нейроны и нейроны, экспрессирующие проопиомеланокортин (POMC-нейроны).
Ранее считалось, что они постепенно и медленно модулируют свою активность с помощью эндокринных сигналов обратной связи с периферии, но теперь ученые знают, что эти нейроны быстро активируются при сенсорном восприятии пищи для прогностических задач. Причем наиболее важным посредником мозговой фазы выступают именно POMC-нейроны. Однако не конца понятна роль этих нейронов в регуляторных механизмах митохондриальной динамики клеток печени, которая оказывает существенное влияние на системный и печеночный метаболизм глюкозы и на развитие резистентности к инсулину.
Исследовательская группа под руководством Йенса Брюнинга (Jens Brüning) из Института исследования метаболизма Общества Макса Планка провела серию экспериментов in vitro и in vivo, чтобы выяснить как стимуляция POMC-нейронов запахом и вкусом еды влияет на активность митохондрий печени. Сначала ученые проверили с помощью фосфопротеомного анализа, достаточно ли сенсорного восприятия пищи для изменения фосфорилирования белков в митохондриях печени. Для этого мыши голодали в течение 16 часов, затем им давали возможность видеть и чувствовать корм в недоступной клетке в течение 5, 10 или 30 минут. Другим голодавшим мышам разрешили употреблять пищу. Как восприятие пищи, так и прием пищи приводили к повышенному уровню фосфорилирования серина 131 митохондриального фактора деления (мышиный MFF Uniprot accession Q6PCP5 — MFFpS131), эквивалентный человеческому MFFpS157, в течение всего периода времени, равного 5, 10 и 30 минутам после употребления пищи в клетке.
Затем ученые исследовали процессы фосфорилирования в печени мыши при оптогенетической активации POMC-нейронов после шести часов голодания. Такое воздействие приводило к схожим кластерам фосфорилирования в том же участке MFFpS131, который активируется при сенсорном восприятии пищи и приеме пищи. Поскольку известно, что исследуемый митохондриальный фактор деления играет решающую роль в модуляции динамики и архитектуры митохондрий, исследователи также изучили морфологию митохондрий при сенсорном восприятии пищи и приеме пищи с помощью просвечивающей электронной микроскопии. Выяснилось, что сенсорного восприятия пищи было достаточно, чтобы вызвать изменения в морфологии митохондрий в течение нескольких минут аналогичные тем, что получали корм. Это же наблюдалось при оптогенетической активации POMC-нейронов.
Дальнейший анализ показал, что изменения активности фосфорилирования в митохондриях печени при сенсорном восприятии пищи связаны с активацией протеинкиназы B/AKT. Чтобы определить функциональные последствия фосфорилирования MFFS131, ученые создали две модифицированные модели мышей: одну линию мышей, в которой MFFS131 не может быть фосфорилирован, и другую линию, в которой имитируется постоянное фосфорилирование MFFS131.
Мыши, у которых не происходило фосфорилирование, демонстрировали более слитную митохондриальную сеть по сравнению с контрольной группой животных, а высокий уровень фосфорилирования, напротив, способствовал большей фрагментации митохондриальной сети печени. Мыши с гомозиготной нефосфорилируемой мутацией MFFS131 не показали каких-либо изменений в массе тела, составе тела или толерантности к глюкозе по сравнению с контрольной группой, но показали умеренное снижение чувствительности к инсулину.
Ученые приходят к выводу, что AKT-зависимое фосфорилирование MFFS131 и динамическая фрагментация митохондрий необходимы для эффективного подавления выработки глюкозы печенью, вызванного инсулином. В дальнейшем возможна разработка терапевтических подходов в лечении диабета и ожирения, основанных на воздействии на эти молекулярные механизмы.
О том, какими способами сегодня врачи пытаются бороться с эпидемией ожирения, можно прочитать в материале «Больше не ешь».
