Немного истории
В 1865 г.итальянский анатом Luigi De Crecchio описал пациента мужского пола, который умер при явлениях «адинамии и рвоты», а при вскрытии были обнаружены внутренние женские половые органы.
К концу XIX-началу XX века ученые установили взаимосвязь между гиперплазией надпочечников и нарушениями полового развития: преждевременное половое развитие у мальчиков и формирование псевдогермафродитизма у девочек.
Изучение биохимии стероидных гормонов и технологические возможности позволили в конце 1940-х годов искусственно синтезировать стеориды, а к началу 1950-х прийти к современному представлению о врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН).
Генетика
В развитии ВДКН могут участвовать несколько генов. Поскольку все они рецессивные, ВДКН - заболевание относительно редкое. В Красноярском крае за 2023 год родилось 25 335 детей, из которых у 7 диагностирована ВДКН. Это 0,03%, то есть 3 случая на 10 000 человек. Среди населения 40-тысячного города больными окажутся 12 человек, а в пересчете на миллионный Красноярск - 300.
Наиболее распространены (до 95% всех случаев ВДКН) дефекты CYP21A2. Меньше 5% случаев приходится на мутации CYP11B1. Оставшиеся доли процента делят между собой мутации остальных генов.
Мутации CYP21A2 ведут к снижению активности 21-гидроксилазы, а CYP11B1 - к нарушению работы 11β-гидроксилазы. При этом степень снижения активности 21-гидроксилазы тоже варьирует, так как возможны разные комбинации генетической информации в расположенных рядом активном гене CYP21A2 и неактивном псевдогене CYP21A1P.
Патофизиология
Редкие мутации (менее 1% случаев)
Мутации в гене StAR нарушают стероидогенез на начальном этапе (перенос холестерина в митохондрии и выработку из него прегненолона). Развивается тяжелая липоидная форма ВДКН с нарушением выработки всех стероидов (глюкокортикоидов, минералокортикоидов, половых гормонов), которая часто заканчивается летально.
Снижение активности 17α-гидроксилазы в результате мутации CYP17A1 ведет к нарушению выработки 17-ОН-прогестерона. Таким образом уровень минералокортикоидов повысится, но снизится выработка глюкокортикоидов и половых гормонов.
В случае мутации генов HSD3B1/HSD3B2 не будет работать фермент 3β-гидроксистероиддегидрогеназа. Это нарушит стероидогенез на этапе прегненолона (из него не выработается прогестерон) и 17-ОН-прегненолона (из него выработается ДГЭА, но не выработается 17-ОН-прогестерон). Степень снижения активности фермента может варьировать, поэтому в разных случаях могут развиваться признаки сольтеряющей формы (выраженный дефицит минералокортикоидов) либо признаки псевдогермафродитизма как у мальчиков, так и у девочек.
Мутации CYP21A2
Нарушение функции 21-гидроксилазы приведет к тому, что из прогестерона не будет вырабатываться 11-дезоксикортикостерон, из которого в дальнейшем синтезируется альдостерон. Одновременно из 17-ОН-прогестерона не вырабатываются 11-дезоксикортизол и кортизол.
Выраженное снижение активности фермента влечет за собой снижение уровня как глюкокортикоидов, так и минералокортикоидов. Развивается сольтеряющая форма ВДКН, признаки которой начинают появляться еще во внутриутробном периоде, а к рождению ребенка заболевание проявляется в тяжелой форме.
Если снижение активности фермента выражено в меньшей степени, развиваются неклассическая форма ВДКН. Чаще всего она проявляется в пубертате в виде вирилизации у девочек и преждевременного полового развиитя у мальчиков. В некоторых случаях невыраженное снижение активности 21-гидроксилазы может проявить себя в зрелом возрасте под влиянием сильного стресса, после самопроизвольного выкидыша на раннем сроке беременности, неразвивающейся беременности или медицинского аборта. После воздействия этих факторов на фоне нормального полового развития могут возникать олигоменорея и слабо выраженный гирсутизм. Такие проявления требуют проведения дифференциальной диагностики между неклассической формой ВДКН и СПКЯ.
Мутации CYP11B1
Если снижена активность 11β-гидроксилазы, то стероидогенез блокируется на один этап дальше, на уровне 11-дезоксикортикостерона и 11-дезоксикортизола. В результате уровень кортизола снижается, но увеличивается концентрация андрогенов и минералокорикодов. Это приводит к развитию гипертонической формы ВДКН.
Избыток гормонов на этапах, предшествующих работе дефектных ферментов, обусловлен тем, что при любых мутациях в эндокринной системе сохраняются принципы регуляции на основе обратной связи. Дефицит гормона ведет к активации вышестоящих регуляторных уровней. В результате происходит стимуляция надпочечников, но недостающий гормон так и не вырабатывается, а гормоны-предшественники наоборот вырабатываются в избытке.