Исследователи из Токийского столичного университета (Tokyo Metropolitan University) определили, как белки аномально собираются в нейронах, что является особенностью нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. Исследование опубликовано в научном журнале eLife.
Ученые использовали плодовых мух, чтобы показать, что истощение митохондрий в аксонах может напрямую привести к накоплению белка. В то же время были обнаружены значительно большие количества белка под названием eIF2β. Восстановление уровня до нормального привело к восстановлению рециркуляции белка. Результаты исследования обещают новые методы лечения нейродегенеративных заболеваний.
Каждая клетка нашего тела — это фабрика, где постоянно производятся и разбираются белки. Любые изменения или упущения на этапах производства или переработки могут привести к серьезным заболеваниям. Известно, что нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз (БАС), сопровождаются аномальным накоплением белков в нейронах. Однако причина такого накопления остается неизвестной.
Команда ученых под руководством Канаэ Андо (Kanae Ando) из Токийского столичного университета пыталась определить причины аномального накопления белка, изучая плодовых мух дрозофилы, широко изучаемый модельный организм, который имеет много ключевых сходств с физиологией человека.
Они сосредоточились на наличии митохондрий в аксонах — длинных, похожих на усики придатках, которые выходят из нейронов и образуют необходимые связи, позволяющие передавать сигналы внутри нашего мозга. Известно, что уровень митохондрий в аксонах может снижаться с возрастом, а также при прогрессировании нейродегенеративных заболеваний.
Теперь команда ученых обнаружила, что истощение митохондрий в аксонах имеет прямое влияние на накопление белка. Они использовали генетическую модификацию, чтобы подавить выработку милтона, ключевого белка в транспортировке митохондрий по аксонам. Было обнаружено, что это приводит к аномальному уровню накопления белка в нейронах плодовых мух в результате нарушения аутофагии, переработки белков в клетках.
С помощью протеомного анализа они смогли выявить значительную активацию eIF2β, ключевой субъединицы белкового комплекса eIF2, ответственной за инициацию производства белка (или трансляции). Также было обнаружено, что субъединица eIF2α химически модифицирована. Обе эти проблемы препятствуют здоровой активности eIF2.
Важно отметить, что путем искусственного подавления уровней eIF2β ученые обнаружили, что они могут восстановить утраченную аутофагию и восстановить часть функций нейронов, которые были нарушены из-за потери аксональных митохондрий. Это не только показывает, что истощение митохондрий в аксонах может вызвать аномальное накопление белка, но и то, что это происходит за счет повышения регуляции eIF2β.
Поскольку население стареет, а распространенность нейродегенеративных заболеваний продолжает расти, результаты исследования представляют собой жизненно важный шаг в разработке методов лечения этих серьезных заболеваний.
Литература:
Kanako Shinno et al, Axonal distribution of mitochondria maintains neuronal autophagy during aging via eIF2β, eLife (2024). DOI: 10.7554/eLife.95576.1