Сделав открытие, которое может ускорить лечение пациентов с рассеянным склерозом (РС), ученые из Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UC San Francisco, UCSF) обнаружили предвестник в крови некоторых людей, у которых позже развилось данное заболевание.
Примерно в 1 из 10 случаев рассеянного склероза организм начинает вырабатывать особый набор антител против собственных белков за несколько лет до появления симптомов. Эти аутоантитела, по-видимому, связываются как с клетками человека, так и с обычными патогенами, что, возможно, объясняет иммунные атаки на головной и спинной мозг, которые являются отличительной чертой рассеянного склероза.
Результаты исследования были опубликованы в научном журнале Nature Medicine.
Рассеянный склероз может привести к разрушительной потере двигательного контроля, хотя новые методы лечения могут замедлить прогресс заболевания и, например, сохранить способность пациента ходить. Ученые надеются, что обнаруженные ими аутоантитела однажды будут выявлены с помощью простого анализа крови, что даст пациентам преимущество в получении лечения.
«За последние несколько десятилетий в этой области произошел шаг к более раннему и более агрессивному лечению рассеянного склероза с использованием новых и более мощных методов лечения», — сказал невролог из UCSF Майкл Уилсон (Michael Wilson), старший автор статьи. «Подобный диагностический результат делает такое раннее вмешательство более вероятным, давая пациентам надежду на лучшую жизнь».
Связь инфекций с аутоиммунными заболеваниями
Считается, что аутоиммунные заболевания, такие как рассеянный склероз, частично возникают в результате редких иммунных реакций на распространенные инфекции.
В 2014 году Уилсон объединил усилия с Джо ДеРизи (Joe DeRisi), президентом Chan Zuckerberg Biohub SF и старшим автором статьи, чтобы разработать более эффективные инструменты для выявления виновников аутоиммунных заболеваний. Они использовали метод, с помощью которого вирусы делают так, чтобы отображать на своей поверхности фрагменты белков в виде флагов, называемый секвенированием иммунопреципитации фагового дисплея (PhIP-Seq), и дополнительно оптимизировали его для проверки человеческой крови на аутоантитела.
PhIP-Seq обнаруживает аутоантитела против более чем 10 000 белков человека, чего достаточно для исследования практически любого аутоиммунного заболевания. В 2019 году они успешно использовали его для обнаружения редкого аутоиммунного заболевания, которое, по-видимому, возникает из-за рака яичек.
РС поражает более 900 000 человек в США. Его ранние симптомы, такие как головокружение, спазмы и усталость, могут напоминать другие состояния, и диагноз требует тщательного анализа МРТ головного мозга.
По мнению ученых, система фагового дисплея может выявить аутоантитела, стоящие за иммунными атаками рассеянного склероза, и создать новые возможности для понимания и лечения этого заболевания.
Проект возглавили первые соавторы исследования Колин Замечник (Colin Zamecnik) и Гэвин Сова (Gavin Sowa), доктор медицинских наук, бывший студент-медик UCSF, а теперь специалист по внутренним болезням в Северо-Западном университете (Northwestern University).
Они сотрудничали с Митчем Уоллином (Mitch Wallin), магистром в области общественного здравоохранения из Университета Мэриленда (University of Maryland) и старшим автором статьи, для поиска аутоантител в крови людей с рассеянным склерозом. Эти образцы были получены из хранилища сывороток Министерства обороны США, где хранится кровь, взятая у военнослужащих, когда они подают заявление о вступлении в армию.
Группа ученых проанализировала кровь 250 пациентов с рассеянным склерозом, собранную после постановки диагноза, а также образцы, взятые пятью или более годами ранее, когда они пошли в армию, а также изучила сопоставимые образцы крови 250 здоровых ветеранов.
Учитывая большое количество субъектов и время взятия образцов до и после, это была «феноменальная группа людей, на которую нужно было обратить внимание, чтобы увидеть, как этот вид аутоиммунитета развивается в ходе клинического начала этого заболевания», – сказал Замечник.
Используя всего одну тысячную миллилитра крови в каждый момент времени, ученые полагали, что увидят скачок аутоантител при появлении первых симптомов рассеянного склероза.
Вместо этого они обнаружили, что у 10% пациентов с рассеянным склерозом было поразительное количество аутоантител за годы до постановки диагноза.
Дюжина или около того аутоантител придерживались химической структуры, напоминающей структуру, обнаруженную у обычных вирусов, включая вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ), который заражает более 85% всех людей, но в предыдущих исследованиях был отмечен как причина, способствующая развитию РС.
За годы до постановки диагноза у этой подгруппы пациентов с рассеянным склерозом были и другие признаки иммунной войны в мозге. Ахмед Абдельхак (Ahmed Abdelhak), соавтор статьи, обнаружил, что у пациентов с этими аутоантителами наблюдался повышенный уровень света нейрофиламентов (Nfl), белка, который высвобождается при разрушении нейронов.
Возможно, предположили ученые, иммунная система ошибочно приняла дружественные человеческие белки за какие-то вирусные враги, что и привело к развитию рассеянного склероза на всю жизнь.
«Когда мы анализируем здоровых людей с помощью нашей технологии, каждый выглядит уникальным, со своим собственным отпечатком иммунологического опыта, как снежинка», — сказал ДеРизи. «Именно когда иммунологическая подпись человека становится похожей на чужую, и он перестает выглядеть как снежинки, мы начинаем подозревать, что что-то не так, и это то, что мы обнаружили у этих пациентов с рассеянным склерозом».
Тест, помогающий пациентам перейти к правильному лечению
Чтобы подтвердить свои выводы, команда ученых проанализировала образцы крови пациентов, участвовавших в исследовании UCSF ORIGINS. У всех этих пациентов имелись неврологические симптомы, и у многих, но не у всех, был диагностирован рассеянный склероз.
Опять же, 10% пациентов в исследовании ORIGINS, у которых был диагностирован рассеянный склероз, имели тот же набор аутоантител. Эта закономерность на 100% предсказывала диагноз рассеянного склероза. Как в группе Министерства обороны, так и в группе ORIGINS у каждого пациента с этим паттерном аутоантител был рассеянный склероз.
«Диагноз рассеянного склероза поставить не всегда просто, потому что у нас нет биомаркеров, специфичных для заболевания», — сказал Уилсон. «Мы очень рады возможности получить что-то, что может дать больше диагностической уверенности на раннем этапе, чтобы провести конкретное обсуждение того, начинать ли лечение для каждого пациента».
Касательно рассеянного склероза остается много вопросов: от того, что провоцирует иммунный ответ у некоторых пациентов с рассеянным склерозом, до того, как заболевание развивается у остальных 90% пациентов. Но исследователи полагают, что теперь у них есть явный признак того, что назревает рассеянный склероз.
«Представьте, если бы мы могли диагностировать рассеянный склероз до того, как некоторые пациенты попадут в клинику», — сказал Стивен Хаузер (Stephen Hauser), доктор медицинских наук, директор Института нейронаук Вейля UCSF (UCSF Weill Institute for Neurosciences) и старший автор статьи. «Это увеличивает наши шансы перейти от подавления заболевания к его лечению».
Литература:
Nature Medicine (2024). www.nature.com/articles/s41591-024-02938-3