Ген LMNA отвечает за производство белков ламина А и ламина С. Мутации в этом гене могут вызывать один из четырех типов нарушений, связанных с LMNA:
- Врожденная мышечная дистрофия, связанная с LMNA ( LMNA-CMD )
- Мышечная дистрофия Эмери-Дрейфуса 2 типа ( EDMD2 )
- Мышечная дистрофия Эмери-Дрейфуса 3 типа ( EDMD3 )
- Поясно-конечно-поясная мышечная дистрофия типа 1B ( LGMD1B )
Характеристики по фенотипу
- Врожденная мышечная дистрофия- LMNA-CMD:
мышечная слабость, выраженная осевая слабость (опущение головы), контрактуры суставов, сколиоз, нарушения сердечной проводимости и дыхательная недостаточность.
- Мышечная дистрофия Эмери-Дрейфуса 2 типа-EDMD2:
мышечная слабость, слабость пояса конечностей, контрактуры суставов, сколиоз, кардиомиопатия и сердечные аритмии.
- Мышечная дистрофия Эмери-Дрейфуса 3 типа-EDMD3:
мышечная слабость и атрофия верхних и нижних конечностей, контрактуры суставов, сколиоз и сердечные аритмии.
- Поясно-конечно-поясная мышечная дистрофия типа 1B-LGMD1B:
дистальная мышечная слабость, кардиомиопатия, брадикардия, дефекты проводимости сердца и дыхательная недостаточность.
Физиология заболеваний, связанных с LMNA
Ламин A/C представляет собой белок, обнаруженный во внутриядерной промежуточной нити, которая прикрепляется к внутренней ядерной мембране мышечной клетки. Эта внутриядерная промежуточная нить обеспечивает стабильность и прочность клеток. Ламины А и С являются каркасными (поддерживающими) компонентами ядерной оболочки, которая представляет собой структуру, окружающую ядро в клетках. В частности, эти белки расположены в ядерной пластинке, сетчатом слое промежуточных филаментов и других белков, прикрепленном к внутренней мембране ядерной оболочки. Ядерная оболочка регулирует движение молекул в ядро и из него, и исследователи полагают, что она может играть роль в регулировании активности (экспрессии) определенных генов.
Белок ламин А должен пройти процесс внутри клетки, прежде чем стать частью пластинки. Его первоначальная форма, называемая преламином А, претерпевает сложную серию шагов, необходимых для вставки белка в пластинку. Ламин C не должен подвергаться этой обработке, прежде чем стать частью пластинки. Мутации этого гена изменят выработку ламинов А и С.
LMNA-CMD имеет преимущественно врожденное начало и находится на крайне тяжелом конце спектра. У больных наблюдаются слабые мышцы шеи и подмышечных впадин, у них может развиться синдром «опущенной головы», и они не могут сидеть. Поражаются контрактуры позвоночника, бедер, коленей и ахилловых сухожилий. Может развиться сколиоз и ригидность позвоночника. Некоторые пострадавшие люди могут ходить, но позже теряют эту способность. Развивается дыхательная недостаточность, требующая вмешательства. Могут возникнуть нарушения сердечной проводимости. LMNA-CMD наследуется по аутосомно-доминантному типу.
ЭДМД2 (ранее LGMD1B) возникает рано, обычно в течение первого десятилетия жизни, с медленным прогрессированием. Наблюдается атрофия мышц и слабость пояса конечностей, контрактуры шеи, локтей и ахиллова сухожилия. Могут присутствовать крыловидность лопатки, ригидность позвоночника, сколиоз. Ходьба может стать затрудненной. У больных может развиться повышенный риск внезапной сердечной смерти из-за дилатационной кардиомиопатии, сердечных аритмий и дефектов сердечной проводимости. EDMD2 наследуется по аутосомно-доминантному типу.
EDMD3 может проявляться по-разному, но у большинства людей симптомы развиваются в течение первого или второго десятилетия жизни. Развивается атрофия мышц и слабость пояса конечностей, затруднение ходьбы. Также может развиться потеря рефлексов в нижних конечностях. Могут развиться контрактуры шейного, локтевого и пяточного шнуров, а у некоторых больных развивается сколиоз. Также могут наблюдаться сердечные аритмии. EDMD3 наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Диагностика LMNA
LMNA-CMD: уровни креатининкиназы (КК) могут быть повышены, а исследование биопсии мышц может указывать на дистрофический процесс. Помимо клинических особенностей, генетическое тестирование на мутацию LMNA обеспечит более конкретный диагноз и является менее инвазивным, чем биопсия мышц.
Мышечная дистрофия Эмери-Дрейфуса 2: уровни КК могут быть умеренно повышены. Помимо клинических особенностей, генетическое тестирование на мутацию LMNA обеспечит более точный диагноз и является менее инвазивным,чем мышечная биопсия.
Мышечная дистрофия Эмери-Дрейфуса 3: биопсия мышц покажет дистрофические изменения. Помимо клинических особенностей, генетическое тестирование на мутацию LMNA обеспечит более точный диагноз.
LGMD1B: повышение уровня КК, мышечная биопсия показывает легкие дистрофические изменения, ЭМГ показывает миопатические изменения.