Метаболические и иммунные дисфункции при посттравматическом стрессовом расстройстве: чему мы можем научиться на животных моделях и есть ли препараты, способные это остановить?
Полная англоязычная версия метаанализа по ссылке - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10630527/
Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) — это психическое состояние, которое может возникнуть у людей, переживших травмирующие, шокирующие или опасные события.
Предыдущие исследования посттравматического стрессового расстройства в основном были сосредоточены на ветеранах войны, которые лично пережили или стали свидетелями травмирующих событий и связаны с нарушениями психологического функционирования в различных сферах, включая семью, брак, работу и образование. Однако рост проблем в нашем обществе привел к тому, что посттравматическое стрессовое расстройство оказалось в центре внимания не только из-за травм, связанных с боевыми действиями. Действительно, недавние исследования показали, что люди и семьи, живущие в целом безопасных сообществах, также все чаще подвергаются воздействию таких факторов, как террористические атаки, домашнее и сексуальное насилие, которые могут привести к посттравматическому стрессовому расстройству.
В настоящем обзоре обобщены данные о метаболических и воспалительных нарушениях регуляции посттравматического стрессового расстройства на животных и показаны некоторые факторы, которые могут играть роль в психопатологическом бремени посттравматического стрессового расстройства у людей. Ученые также предлагают комплексную оценку исследований по выявлению путей и патологических связей с акцентом на иммунные механизмы и метаболическую дисфункцию, которые возникают после травмы. В частности, акцент делается на важности исследований посттравматического стрессового расстройства на животных для выявления потенциальных мишеней для новых фармакотерапевтических методов и скрининга лекарств на предмет их потенциального использования в качестве лечения посттравматического стрессового расстройства у людей.
Хотя существует огромное количество литературы, связывающей посттравматическое стрессовое расстройство с рассеянным склерозом и ожирением, к сожалению, биологический путь, который приводит к развитию этих метаболических нарушений у людей с посттравматическим стрессовым расстройством, до сих пор неизвестен. Более того, в настоящее время не существует четкой стратегии лечения или профилактики последствий, связанных с посттравматическим стрессовым расстройством.
В обзоре, опубликованном Аасетом и его коллегами (2019), авторы сосредоточили свое внимание на нарушении регуляции функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГН) и симпатической нервной системы, которые глубоко участвуют в метаболизме организма посредством выброса гормонов стресса у людей с посттравматическим стрессовым расстройством.
Действительно, высокие уровни кортизола, основного гормона, связанного со стрессом, по-видимому, предрасполагают людей к изменению адипокинов (специфических цитокинов, секретируемых жировой тканью), что сопровождается другими метаболическими осложнениями, которые могут возникнуть в организме. Наглядно, описанные механизмы представлены на рисунке 1.
Рисунок 1. Обзор неврологических, метаболических и иммунных дисбалансов у пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством. Ось гипоталамо-гипофиз-надпочечники является основным нейроэндокринным путем, участвующим в реакции на стресс посредством выделения гормонов. Глюкокортикоиды, по-видимому, регулируют различные метаболические и иммунные процессы. Кортикотропин-рилизинг гормон; АКТГ, адренокортикотропный гормон; TNF – фактор некроза опухоли; ИЛ-6, интерлейкин-6; IL-1β, интерлейкин-1β; ИЛ-2, интерлейкин-2.
В частности, лептин, адипонектин и грелин являются адипокинами, которые играют важную роль в энергетическом гомеостазе и регуляции аппетита. Адипонектин — это сигнальный гормон, вырабатываемый жировыми клетками и секретируемый в кровоток, где он регулирует уровень глюкозы, усиливая распад жирных кислот. Низкие уровни адипонектина связаны с диабетом, ожирением, сердечно-сосудистыми заболеваниями, раком и посттравматическим стрессовым расстройством (Gu et al., 2018; Wu et al., 2013).
Метаанализ 2020 года, включавший 65 статей, показал обратную связь между уровнями периферического адипонектина и расстройствами, связанными с тревогой, травмой и стрессом (Vuong et al., 2020). Кроме того, было показано, что низкие уровни адипонектина связаны с повышенной вероятностью посттравматического стрессового расстройства у женщин (Vuong et al., 2022).
ПТСР также играет значительную роль в регуляции липидного обмена (von Känel et al., 2010). Тяжесть симптомов посттравматического стрессового расстройства также связана с повышенным уровнем лептина, и из-за этой прямой корреляции авторы утверждают, что лептин может быть достоверным нейроэндокринологическим маркером состояния повышенной бдительности у уязвимых людей, столкнувшихся с посттравматическим стрессовым расстройством (Liao et al. , 2004). Лептин также может ингибировать транскрипцию гена инсулина и его секрецию (Amitani et al., 2013) и может способствовать развитию окислительного стресса посредством активации провоспалительных цитокинов, таких как IL-6, IL-2. и фактор некроза опухоли (TNF) (Tazawa et al., 2019; Hukshorn et al., 2004). Провоспалительные эффекты лептина могут быть связаны со структурным и функциональным сходством с цитокином IL-6 (Fantuzzi and Faggioni, 2000).
ПТСР также обычно связано с повышенным риском развития сахарного диабета 2 типа (СД2) (Vancampfort et al., 2016; Rosenbaum et al., 2015; Tanaka et al., 2022). Нездоровое поведение, такое как неправильное питание, курение и злоупотребление психоактивными веществами, часто связано с посттравматическим стрессовым расстройством и может увеличить риск развития диабета как у мужчин, так и у женщин. В первом продольном исследовании посттравматического стрессового расстройства и заболеваемости СД2 среди женщин исследователи обнаружили, что у женщин с наибольшим количеством симптомов посттравматического стрессового расстройства риск развития СД2 был почти в 2 раза выше по сравнению с женщинами без воздействия травмы (Roberts et al., 2015).
Иммунно-воспалительный ответ признан ключевым элементом патогенеза посттравматического стрессового расстройства (Kim et al., 2020). Показано, что основной системой, ответственной за активацию иммунного ответа при травме, являются множественные сложные взаимосвязанные пути между осью гипоталамо-гипофиз-надпочечники и адренергической нервной системой (Passos et al., 2015; Kinlein et al. др., 2015).
При посттравматическом стрессовом расстройстве, длительная продолжительность и активация стресса могут вызвать пагубное воздействие на иммунные функции (Wang et al., 2017). Другие исследования показали, что у людей с посттравматическим стрессовым расстройством уровни провоспалительных цитокинов, таких как IL-6 (Maes et al., 1999), IL-1β (Jones et al., 2015), или IL-2 (Smith et al., 2011) увеличиваются, и эти уровни положительно коррелируют с симптомами посттравматического стрессового расстройства у травмированных людей (von Känel et al., 2007). Кроме того, наряду с провоспалительными цитокинами, уровни белка комплемента CRP (Spitzer et al., 2010) последовательно повышаются у лиц с посттравматическим стрессовым расстройством по сравнению с ветеранами войны по сравнению с контрольной группой (Michopoulos and Jovanovic, 2015). Эти результаты были дополнительно подтверждены систематическим метаанализом, который показал, что усиление воспаления совпадает с посттравматическим стрессовым расстройством у травмированных людей (Passos et al., 2015). Недавно также была продемонстрирована корреляция между концентрацией провоспалительных цитокинов и тяжестью симптомов депрессии (Ogłodek, 2022). В совокупности эти результаты показывают, что воспаление явно присутствует при симптоматических состояниях ПТСР. Более того, иммунные факторы могут не только быть маркерами этого симптоматического состояния.
Анализ этих психосоматических взаимодействий и выявление ранних изменений у людей, как ожидается, будут иметь ключевое значение не только для разработки более точной диагностики, но и для поиска вмешательств, способных остановить прогрессирование ПТСР и предотвратить развитие долгосрочных осложнений. ПТСР связано с повышенным риском хронических заболеваний. ПТСР можно лечить фармакологически (Писковатская и др., 2019; Лущак и др., 2020; Vaiserman et al., 2020, 2021). Несколько фармакологических агентов, включая ресвератрол, метформин и аспирин, демонстрируют эффективность в уменьшении воспаления, профилактике сердечно-сосудистых заболеваний и замедлении функционального снижения некоторых органов (Lushchak et al., 2020; 2023; Piskovatska et al. , 2019; Vaiserman et al., 2020).