Британские, американские и испанские исследователи провели серию экспериментов на мышах и выяснили, что в основе патологических процессов при астме лежит механическая экструзия (скучивание и выдавливание) бронхиального эпителия во время приступов, которая приводит к необратимому повреждению дыхательных путей. Ингибирование этого процесса эффективно предотвращало характерные для заболевания воспаление и повышенную продукцию слизи. Отчет о работе опубликован в журнале Science.
В настоящее время астму рассматривают как воспалительное заболевание, однако ее определяющей характеристикой служит механическое сужение бронхов (бронхоконстрикция). Оно вызывает характерную экспираторную одышку, свистящие хрипы и гиперпродукцию бронхиального секрета; его выявление в провокационной пробе с метахолином играет центральную роль в диагностике заболевания. Типичная терапия астмы включает назначение агонистов β2-адренорецепторов, расслабляющих гладкую мускулатуру бронхов, и ингаляционных глюкокортикоидов, снижающих локальное воспаление. Они обеспечивают оптимальный контроль симптомов не у всех пациентов, что говорит о необходимости поиска других патогенетических механизмов как мишеней для потенциальных новых методов лечения.
Бронхиальный эпителий представляет собой первичный барьер, защищающий легкие от патогенов и загрязнителей во вдыхаемом воздухе. Для его нормального функционирования необходимо поддержание постоянной плотности эпителиальных клеток. Ранее Джоди Розенблатт (Jody Rosenblatt), работавшая в Университете Юты, с коллегами показала, что этот процесс регулируется механической экструзией избыточных клеток из эпителиального слоя и их гибелью, что позволяет поддерживать баланс между делением и апоптозом эпителиоцитов.
Перейдя в Лондонский королевский колледж, Розенблатт с коллегами из Великобритании, Испании и США занялась изучением возможной роли этого механизма в патогенезе астмы. Для этого они воздействовали метахолином на ex vivo срезы мышиных бронхов, подвергавшихся или не подвергавшихся первичному контакту с аллергенами. В течение 15 минут после такого воздействия в малых и средних бронхиолах наблюдалась выраженная экструзия эпителия — высота клеточного слоя увеличивалась в среднем на 196 процентов, причем это положительно коррелировало с дозой препарата и степенью бронхоконстрикции. Дальнейшие эксперименты показали, что β2-агонист альбутерол расслабляет бронхи после 15-минутной констрикции, но не предотвращает экструзию и разрушение эпителиальных клеток. Более того, при резком расширении бронхов под действием препарата эпителий зачастую отрывался от гладкомышечного слоя, что усугубляло повреждение.
Ранее исследователи выяснили, что за экструзию эпителиоцитов отвечает активируемый растяжением ионный канал Piezo1, который запускает выработку сфингозин-1-фосфата (S1P) — он связывается с S1P2-рецептором и активирует Rho-опосредованное сокращение актомиозина. Также в этом процессе принимают участие каналы транзиторного рецепторного потенциала (TRP) TRPA1, TRPV1 и TRPM8. Поэтому они использовали ингибитор Piezo1 и TRP гексагидрат хлорида гадолиния (Gd3+), блокаторы сфингозинкиназ 1 (SKI-II) и 2 (K-145), а также антагонист S1P2-рецептора JTE-013 во время действия метахолина и выяснили, что все они значимо снижают экструзию, но только гадолиний и ингибиторы сфингозинкиназ предотвращают отделение эпителия от гладких мышц (денудацию). Гадолиний, как и GsMTx4 (пептидный ингибитор Piezo1, TRPC1 и TRPC6), эффективно препятствовали экструзии и денудации и после 15 минут бронхоконстрикции, причем альбутерол на это не влиял.
В ходе последующих экспериментов на живых мышах с моделью астмы выяснилось, что регулярное интраназальное введение гадолиния или ингибиторов сфингозинкиназ с альбутеролом предотвращает не только экструзию и денудацию эпителия, но и воспалительные изменения в нем, включая инфильтрацию иммунными клетками и повреждение легких и бронхов на гистологическом уровне. Общее состояние животных также не ухудшалось. Кроме того, гадолиний значительно уменьшал патологическую секрецию бронхиальной слизи.
В заключение исследователи проанализировали полученные в ходе операций биоптаты бронхиол двух пациентов с астмой, получавших длительное лечение глюкокортикоидами и β2-агонистами. Оказалось, что экструзия и денудация эпителия, а также секреция слизи у них еще более выражены, чем у мышей с моделью заболевания. Таким образом, этот механизм не зависит от размеров дыхательных путей и имеет клиническое значение, то есть его блокирование потенциально способно предотвратить вторичное воспаление, гиперчувствительность и патологическое ремоделирование бронхов, заключают авторы работы.
О том, что такое астма, как она развивается и как с ней бороться, можно почитать в материале «Все раздражает».