Стволовые клетки (СК) - это клетки, которые дают начало всем другим клеткам организма. Они имеют уникальные биологические характеристики, обладая:
- способностью к самообновлению: после деления СК сохраняют первоначальный фенотип без дифференцировки и могут размножаться длительное время (всю жизнь!), продуцируя большое количество себе подобных клеток;
- потенциалом к дифференцировке: СК могут превращаться в любой другой тип клеток.
Сигналы, которые запускают процесс дифференцировки СК, делятся на внешние, такие как физический контакт между клетками или секреция определенных веществ окружающей тканью, и внутренние, которые являются сигналами, контролируемыми на генном уровне.
Под физическим контактом СК имеется в виду их прикрепление друг к другу или к подложке (если речь идет о выращивании СК в культуре ткани). Примерами веществ, которые передают сигнал из внеклеточной среды в клеточное ядро СК к началу дифференцировки, являются ретиноевая кислота (индуцирует нейрогенез), трансформирующий фактор роста Р-TGF (стимулирует образование мышечных клеток), интерлейкин-6 и интерлейкин-3 (отвечают за образование клеток крови), морфогенетический протеин кости ВМР-2 (стимулирует образование эпителиальных клеток).
Процесс самообновления СК зависит от органа, в котором они находятся; например, в костном мозге деление СК происходит постоянно, а в других органах, например, в поджелудочной железе, - только при особых физиологических условиях.
В литературе чаще используются две классификации СК. В основе первой лежит способность СК к дифференцировке. По этому критерию выделяют:
- тотипотентные СК: к ним относятся только зигота и бластомеры 2–8 клеточной стадии. Они способны образовывать все эмбриональные и экстра-эмбриональные типы клеток (амниона, хориона, плаценты, желточного мешка и пуповины);
- плюрипотентные СК: к ним относятся эмбриональные СК, первичные половые клетки и клетки эмбриональных карцином. Обладают большим потенциалом к дифференцировке: способны образовывать клетки многих, но не всех типов;
- мультипотентные СК: способны образовывать клетки нескольких типов (например, клетки крови, клетки печени, головного мозга);
- унипотентные СК: способны дифференцироваться только в клетки определенного типа.
По происхождению и источнику выделения СК делят на:
1) эмбриональные СК - клетки эмбриона, формирующегося к 5 дню после оплодотворения. Они обладают наибольшим потенциалом к самообновлению и дифференцировке;
2) фетальные СК - клетки эмбриона на 9-12 неделе развития: их потенциал к самообновлению и дифференцировке также значителен.
Применение эмбриональных и фетальных СК ограничено нерешенностью законодательных и этических проблем: в настоящее время их использование законодательно запрещено практически во всех развитых странах.
3) СК пуповинной и плацентарной крови: являясь плюрипотентными СК, обладают огромным потенциалом к делению и дифференцировке. Одновременно имеют целый ряд преимуществ перед клетками костного мозга и периферической крови;
4) СК взрослого организма: содержатся в большинстве органов и тканей - в костном, головном и спинном мозге, крови, эпителии кожи и пищеварительного тракта, пульпе зубов, роговице и сетчатке глаза, эндотелии сосудов, скелетных мышцах, поджелудочной железе, печени и др. Они отвечают за обновление клеточной популяции, первыми активируются при повреждении.
До последнего времени СК взрослого организма считались строго унипотентными, однако, не так давно появились сведения о так называемой «направленной дифференцировке» (трансдифференцировке) СК взрослого организма. Так, в результате генетического перепрограммирования из СК костного мозга взрослого организма удалось получить нервные, мышечные и другие клетки. А ученые Джон Гердон и Синъя Яманака в 2012 году получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине за открытие в области генетической трансформации обычных клеток в плюрипотентные СК, способные становиться клетками многих типов.
Максимальное количество СК находится в костном мозге и представлено следующими видами клеток:
1. Гемопоэтические СК (ГСК): обеспечивают регенерацию клеток крови и иммунной системы. Постоянный пул ГСК сохраняется на протяжении всей жизни человека как в костном мозге, так и в периферической крови и скелетных мышцах. ГСК костного мозга здоровых людей применяются с 1970-х г. для восстановления кроветворения у перенесших облучение пациентов и больных лейкозами: к настоящему времени накоплен большой опыт лечения различных форм лейкозов, апластических анемий и ряда других тяжелых заболеваний крови с помощью трансплантации ГСК. Одновременно, ГСК стали использоваться и для лечения негематологических болезней. Такие заболевания, как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, болезнь Крона, рассеянный склероз, неспецифический язвенный колит, устойчивые к лечению артриты и другие патологии, связанные с нарушением иммунного ответа, успешно лечатся ГСК. Еще одна область применения ГСК — онкология. Помимо лейкозов, появились данные о возможности лечения рака груди и почки. Разрабатываются протоколы применения ГСК при неврологических и метаболических заболеваниях.
2. Мезенхимальные (стромальные) СК (МСК): представляют собой популяцию плюрипотентных клеток, расположенных в костном мозге в плоских костях. Они способных дифференцироваться в хондроциты, остеобласты, адипоциты, гепатоциты и ряд других стромальных клеток. МСК обладают большим восстановительным потенциалом в части регенерации тканей: они быстро мигрируют к месту повреждения, закрепляются, дифференцируются и осуществляют функцию замещенных клеток. Именно эти свойства МСК позволяют их использовать при заболеваниях миокарда, нервной ткани, костей, сухожилий, хрящей.
И ГСК, и МСК — естественные регуляторы функций иммунной системы. Они способны как подавлять иммунитет, так и, наоборот, стимулировать его.
3. Тканеспецифичные СК: малочисленная популяция клеток, расположенная в различных тканях и органах. Они отвечают за обновление клеток, но в отличие от других СК, могут делиться ограниченное количество раз, поэтому их принадлежность к истинным СК подвергается сомнению.
Применение СК в клинической медицине - это, в первую очередь, десятки миллионов проведенных трансплантаций с положительным эффектом при самых различных заболеваниях: сердечно-сосудистых патологиях, почечной недостаточности, катаракте, синдроме Рейно, мышечной дистрофии Дюшена, травмах спинного мозга, миастении, аутоиммунных заболеваниях (системной красной волчанке, болезни Крона, сахарном диабете 1 типа), циррозе печени, псориазе, артрозах и остеохондрозах и др.
В этой статье мы подробно остановимся на имеющихся исследованиях и клиническом применении СК при неврологических расстройствах, а также революционном случае полного излечения пациента от ВИЧ-1 с помощью СК костного мозга.
Применение СК при неврологических расстройствах
Mohamed A Zayed et al. 2022 провели большой обзор применения различных видов СК в лечении неврологических расстройств, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона и др.
Большинство неврологических заболеваний характеризуются повсеместной гибелью нейронов и крайне низким регенеративным потенциалом головного мозга. При этом, несмотря на имеющиеся значительные достижения медицинской науки в понимании нейродегенеративных механизмов, а также тысячи проведенных клинических испытаний по всему миру и потраченных на них миллиардов долларов, существующие на сегодняшний день методы лечения не могут замедлить развитие неврологических болезней. СК, в свою очередь, способны восстанавливать поврежденные клетки и ткани, а также обладают противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами, что делает терапию СК потенциальным вариантом лечения нейродегенеративных заболеваний.
Это утверждение основано как на потенциале СК «пополнить ряды» ослабленных и/или погибших нейронов, способствуя регенерации нервной ткани, так и на их способности успешно преодолевать гематоэнцефалический барьер. Именно последнее свойство СК может быть использовано для доставки в головной мозг биоактивных молекул, таких как нейротрофические факторы головного мозга (BDNF), при лечении неврологических расстройств. Кроме того, сочетая терапию СК с дополнительными препаратами, можно улучшить ее результаты. Так, лечение СК в сочетании с эритропоэтином, оказывало синергетический эффект на нейрогенез крыс (Garcia-Bennett A.E. et al 2014).
В целом, главными факторами успеха терапии СК при нейродегенеративных расстройствах являются: 1) точное определение различных подтипов нейронов, которые нуждаются в регенерации; 2) создание подходящей окружающей среды для поддержки нейронов хозяина путем производства нейротрофических факторов и построения вспомогательной нейронной сети; 3) индуцирование синтеза нейропротекторных факторов роста в очагах заболеваний (например, нейротрофического фактора глиального происхождения (GDNF), нейротрофического фактора головного мозга (BDNF), инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1).
Одной из главных проблем терапии СК является иммунное отторжение трансплантированных тканей. Хотя мозг считается иммунопривилегированным органом (т.е. защищенным от основных клеток иммунной защиты с помощью гематоэнцефалического барьера), иммуносупрессия при лечении СК все же важна, чтобы предотвратить клеточно-индуцированное иммунное отторжение.
Стволовые клетки при болезни Альцгеймера (БА)
Болезнь Альцгеймера — широко распространенное хроническое нейродегенеративное заболевание, характеризующееся накоплением β-амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков в тканях головного мозга. Современные методы лечения лишь смягчают симптомы, не влияя на первопричину заболевания. Отсутствие лечения представляет собой серьезную проблему, которая сказывается на качестве жизни пациентов и лиц, осуществляющих за ними уход. Терапия СК может открыть новые возможности для лечения пациентов с БА.
Потенциал СК в лечении БА был впервые исследован на животных моделях. Так, исследования Wang F. et al, 2017; Zhao H. 2016 продемонстрировали, что НСК, полученные из ЭСК, эффективны в лечении БА: были отмечены положительные изменения как in vitro, так и in vivo.
Enciu A.M.et al, 2011 доказали, что СК могут восстанавливать нейропластичность и нейрогенез с помощью нейротрофических факторов.
В исследованиях Xuan A.et al, 2009 нейральные СК из мозга новорожденных крыс были использованы для создания новых холинергических нейронов, улучшивших обучение и память у крыс с БА.
Hoveizi E. et al, 2018 использовали нейроноподобные эмбриональные СК для восстановления мозга крыс, поврежденного БА.
Наиболее широко используемый тип СК в исследованиях БА — это МСК, полученные из пуповинной крови. Boutajangout A. et al 2017 сообщили, что ксенотрансплантаты мезенхимальных СК пуповины человека (HUC-MSC) улучшают когнитивные функции и уменьшают амилоидную нагрузку на мышиной модели БА. Эти эффекты, связанные с уменьшением количества бета-амилоидных бляшек, вероятно вызваны резким снижением уровня β-секретазы 1 (BACE-1), гиперфосфорилирования тау-белка и воспалительного процесса в микроглии, а также усилением выработки противовоспалительных цитокинов. Кроме того, сообщалось, что иммуномодулирующие и противовоспалительные эффекты МСК возникают за счет усиления нейропротекции и подавления провоспалительных цитокинов.
Что касается исследований с участием людей, то в 2015 году Kim H.J. et al провели клиническое исследование МСК, полученных из пуповинной крови человека (hUCB-MSC), на девяти пациентах с легкой и умеренной формой БА. hUCB-MSC были введены пациентам в гиппокамп. В ходе эксперимента не было зафиксировано каких-либо вредных последствий для пациентов. Исследование закончилось выводом, что для доказательства терапевтической эффективности МСК в отношении патогенеза БА необходимы дальнейшие исследования с большим размером выборки и мониторингом плацебо.
Недавно биотехнологическая компания Nature Cell начала новое клиническое исследование II фазы с использованием препарата СК для лечения БА (AstroStem), состоящего из аутологичных СК жировой ткани, вводимых внутривенно 60 пациентам с БА (200 миллионов клеток на инъекцию). О результатах исследования пока не сообщалось.
Стволовые клетки при болезни Паркинсона (БП)
Болезнь Паркинсона — дегенеративное заболевание, характеризующееся гибелью нейронов нигростриатного пути дофаминергической системы мозга. Признаками БП являются цитоплазматическое накопление α-синуклеина и синтез телец Леви в дофаминергических нейронах. Это вызывает двигательные нарушения, такие как мышечная ригидность, брадикинезия, статический тремор и постуральная нестабильность. Кроме того, у пациентов с БП наблюдаются и другие проявления, включая нарушения сна и поведения, а также аномальная моторика ЖКТ. Поскольку на сегодняшний день не существует лекарств, останавливающих дегенерацию дофаминергических нейронов, трансплантация СК является многообещающей стратегией, которая может восстановить нейротрансмиссию дофамина и заменить потерянные нейроны.
Исследования на животных моделях БП (Dunnett S. et al 1983, Brundin P. et al 1986, Grealish S. et al 2014, Kirkeby A. et al 2017 и др.), а также на пациентах с БП (Lindvall O. et al 1988, Freed C.R. et al 2001 и др.) показали, что терапия СК вызывает увеличение выработки дофамина и умеренное улучшение симптомов БП.
Трансплантация нейронов, полученных из иПСК, на животных моделях БП показала улучшение двигательных функций животных (Wakeman D.R.et al, 2017).
В 1987 году Madrazo I. et al провели аутотрансплантацию ткани мозгового слоя надпочечников, содержащие СК, в головной мозг двум молодым пациентам с БП, что вначале привело к улучшению симптомов БП, таких как тремор, ригидность и акинезия. Проведенное позже аналогичное исследование с участием уже 18 пациентов подтвердило первоначальные результаты. Но спустя некоторое время после данного вмешательства у пациентов развились различные психические расстройства, и дальнейшие исследования с применением указанного метода был отменены.
В 2017 году Kikuchi T. et al. провели прямую трансплантация дофаминергических предшественников среднего мозга обезьянам. Дальнейшее наблюдение за обезьянами в течении двух лет показало, что симптомы БП практически исчезли: обезьяны демонстрировали стабильные двигательные функции, признаков роста злокачественных опухолей не наблюдалось.
Исследования в области терапии СК при БП продолжаются.
Стволовые клетки при болезни Хантингтона (БХ)
Болезнь Хантингтона — генетическое заболевание, характеризующееся дегенерацией ГАМК-ергических нейронов в полосатом теле, коре головного мозга, таламусе и гипоталамусе, что приводит к прогрессирующему ухудшению двигательных и когнитивных функций из-за снижения содержания нейротрофического фактора головного мозга (BDNF), аномалий синтеза белков и митохондриальной дисфункции в ГАМК-ергических нейронах.
Несмотря на то, что генная мутация, вызывающая это заболевание идентифицирована, эффективного лечения БХ на сегодняшний день не существует. Клеточная терапия является привлекательным подходом к лечению болезни БХ. Основная задача состоит в том, чтобы восстановить дегенерировавшие нейроны и оказать нейротропную поддержку для избежания дальнейшего ухудшения состояния здоровья пациентов.
Исследования Sakahira H. et al, 2002, Guo X. et al 2013 и др. закончились успешно: когнитивные и двигательные функции животных после проведенной трансплантации СК улучшились.
Ryu J.K et al 2004 заявили, что трансплантация нейрональных СК крысам с БХ улучшает двигательные функции, но только в тех случаях, когда она была произведена до прогрессирования основных симптомов БХ, тогда как трансплантация СК, когда болезнь уже спрогрессировала, не влияет на двигательную функцию.
Исследования Lee S.-T.et al 2005, Vazey E.M. et al 2006 продемонстрировали, что пересаженные нейрональные СК мигрируют в полосатое тело мозга и усиливают двигательные функции при их инъекциях в желудочки или внутривенно крысам с БХ.
В другом исследовании Cho I.K. et al 2019 использовалась комбинация СК и генной терапии в трансгенной модели БХ у мышей с использованием нервных клеток-предшественников макак-резус. В результате наблюдалось значительное увеличение продолжительности жизни и улучшение двигательных функций у мышей. Доказательства онкогенеза после трансплантационной терапии отсутствовали: возможно короткая продолжительность жизни мышей не позволила наблюдать длительные побочные эффекты. Таким образом, важно, чтобы исследования продолжились на других животных с продолжительностью жизни, сопоставимой с человеческой, прежде чем применять терапию СК у пациентов с БХ.
Стволовые клетки при боковом амиотрофическом склерозе (БАС)
Боковой амиотрофический склероз — дегенеративное заболевание, поражающее мотонейроны, и приводящее к слабости и атрофии скелетных мышц. Механизмы, лежащие в основе БАС, до сих пор неясны, среди возможных причин — дисфункция митохондрий, окислительный стресс и токсичность L-глутамата. Эффективной терапии БАС на сегодняшний день не существует.
Терапия БАС при помощи СК основана на «теории соседства», согласно которой трансплантированные клетки секретируют нейропротекторные вещества, которые снижают процесс нейродегенерации. Трансплантированные СК также дифференцируются в астроциты, микроглию или в другие нейроны, которые соединяются с пораженными мотонейронами и восстанавливают их функцию.
В одном из ранних исследований (Chen R. et al 2000) внутривенная инъекция пуповинной крови задержала проявление двигательных симптомов и продлила выживаемость на модели мышей с БАС.
В другом исследовании (López-González R., et al 2009) трансплантированные нейроны из ЭСК были дифференцированы в двигательные нейроны и трансплантированы в спинной мозг крыс с БАС. Крысы вначале продемонстрировали улучшение двигательных функций, но позже у них развился паралич. Первоначальное улучшение двигательных функций было достигнуто, вероятно, за счет усиления секреции нейротропных факторов.
Дальнейшие исследования (Cabanes C.et al 2007, Corti S. et al 2010 и др). показали, СК костного мозга и глиальные клетки - предшественники улучшали двигательные функции у крыс с БАС и увеличивали продолжительность их жизни.
Инъекции МСК в скелетные мышцы крысам с БАС вызывали нейропротекторное действие посредством секреции нейротрофического фактора, происходящего из глиальных клеток (Suzuki M.et al 2008).
Терапия на основе СК при лечении БАС все еще находится на начальной стадии и требует дальнейших доклинических и клинических испытаний, прежде чем принять ее в качестве перспективного направления лечения БАС у людей.
Стволовые клетки при рассеянном склерозе (РС)
Рассеянный склероз – аутоиммунное заболевание, характеризующееся повреждением миелиновой оболочки и гибелью нейронов. На сегодняшний день не существует успешной терапии, способной остановить прогрессирование заболевания и восстановить имеющиеся повреждения нейронов. В последние два десятилетия терапия СК считается потенциально привлекательным методом лечения РС.
Wilkins A. et al 2009 вводили МСК мышам с РС и наблюдали снижение тяжести симптомов, связанное с уменьшением степени демиелинизации и повреждения аксонов. Гистопатологический анализ мышей с РС, которым вводили МСК, показал восстановление белого вещества и усиление интеграции аксонов в поврежденные ткани.
Трансплантация аутологичных СК (ASCT) пациентам с РС началась в Греции в 1995 году; в 2010 г. сообщалось о 400 пациентах по всему миру, пролеченных с помощью ASCT (Krasulová E. et al, 2010). Накопленные данные указывают на большую эффективность терапии у пациентов с тяжелыми случаями РС на ранних стадиях заболевания (до того, как произойдет необратимое повреждение нервов). Также на результат терапии влияют различные демографические факторы. Так, было обнаружено, что пациенты молодого возраста, с высоким уровнем воспаления, низкими баллами по расширенной шкале статуса инвалидности Курцке (EDSS) и не имеющие других сопутствующих заболевания демонстрируют лучшие результаты терапии СК.
Стволовые клетки при височной эпилепсии (ВЭ)
ВЭ является наиболее распространенным типом эпилепсии, характеризующимся повторяющимися припадками, возникающими в структурах височной доли, таких как миндалевидное тело и гиппокамп. Утрата ГАМК-ергических нейронов и синаптические изменения были замечены в гиппокампе у людей и животных с ВЭ. Современная терапия ВЭ состоит из противосудорожной терапии и хирургического вмешательства. Примерно у ⅓ пациентов с ВЭ наблюдаются неудовлетворительные результаты при использовании только противосудорожной терапии. Хирургическое вмешательство с височной лобэктомией приводит к снижению когнитивных функций. Таким образом, существует острая потребность в поиске нового эффективного терапевтического пути лечения ВЭ.
В последние годы различные типы СК использовались в доклинических исследованиях для лечения эпилепсии на животных моделях.
Исследования Rüschenschmidt C. at al 2005 показали, что при трансплантации ЭСК происходит замена поврежденных нейронов и увеличение выработки тормозных медиаторов, таких как ГАМК, которые снижают возбудимость нейронов при эпилепсии.
Baraban S.C.et al 2009 наблюдали, что при трансплантации фетальных нервных СК эпилептическим крысам тяжесть судорожных припадков снижалась, происходила замена дегенерировавших нейронов и восстановление поврежденных нервных путей.
Исследования Alvarez-Dolado M. et al 2006, Hunt R.F. et al 2013, Shetty A.K. et al 2011 были сосредоточены на клетках медиального ганглия плода (MGE) для лечения ВЭ, поскольку MGE являются источником большинства нейронов полосатого тела и гиппокампа. Трансплантация фетальных клеток-предшественников MGE приводила к миграции и образованию синапсов в пирамидных нейронах головного мозга и уменьшению числа судорог у мышей. Внутривенная инъекция фетальных нейрональных СК обеспечила значительное снижение частоты и тяжести приступов.
В исследовании Salem N.A. et al 2018 трансплантация МСК костного мозга уменьшала химические и гистологические изменения, восстанавливала нормальный уровень нейротрансмиттеров и снижала уровни апоптотических и воспалительных маркеров на моделях эпилептических крыс. Другое исследование Wang L. et al 2021 показало, что трансплантация мезенхимальных СК, извлеченных из жировой ткани, усиливает высвобождение нейротрофических маркеров и снижает судорожную готовность у крыс с ВЭ.
Стволовые клетки при нейропатической боли (НП)
Нейропатическая боль является частой жалобой и обычно возникает у пациентов с сахарным диабетом, преимущественно, у женщин. К сожалению, современные фармакологические методы лечения нейропатической боли, в основном, являются симптоматическими и имеют множество побочных эффектов. Ученые предположили, что переход к терапии нейропатической боли СК может показать лучшие результаты, поскольку СК воздействуют на основные механизмы нейропатической боли, а не на ее симптомы.
После повреждения нерва происходит усиленное высвобождение возбуждающего нейромедиатора глутамата и активация рецепторов N-метил-d-аспартата (NMDA) в спинном мозге. Исследования Antonucci I. et al 2011 показали, что внутривенное введение МСК костного мозга ингибирует экспрессию NMDA-рецепторов и, следовательно, предотвращает высвобождение глутамата.
Еще одним важным механизмом, приводящим к болевым ощущениям при нейропатии, является активация глиальных клеток (астроцитов, олигодендроцитов и микроглии). Это, в свою очередь, вызывает возбуждение спинного мозга и, следовательно, способствует гиперчувствительности и болевым ощущениям. Forouzanfar F. et al 2018 обнаружили, что МСК костного мозга снижают активность микроглии при интратекальном введении в случае грыжи межпозвонкового диска. Кроме того, введение МСК уменьшает высвобождение воспалительных цитокинов микроглией, активируемой спинным мозгом, и, следовательно, влияет на поведенческую гиперчувствительность при боли в нервных корешках.
Помимо упомянутых центральных механизмов, которые модулируют действие СК при нейропатической боли, существует множество периферических механизмов, включающие мощные иммуносупрессивные и противовоспалительные эффекты, усиление экспрессии глиального нейротрофического фактора (GDNF) и нейрогенеза в целом - роста нейронов и образование миелина.
Стволовые клетки при ишемическом инсульте головного мозга
Трансплантация нервных СК рассматривается в качестве альтернативной терапии с целью замены поврежденных или мертвых нейронов после ишемического инсульта головного мозга (BIS).
В 2010 году была проведена первая трансплантация нервных СК пациентам с BIS (Kalladka D. et al, 2016). Сообщалось, что после трансплантации нейральных СК неврологическая функция пациентов заметно улучшилась, неблагоприятных побочных эффектов не наблюдалось. В то же время число пациентов было небольшим.
Исследования, проведенные на животных (Zhang G.L. et al 2019, Vu Q. et al 2014 и др.) показали, что трансплантация нервных СК улучшает функциональные, а также гистологические результаты, при которых размер инсульта значительно сокращается.
Таким образом, исследования показали, что использование СК в терапии неврологических заболеваний является успешным методом на экспериментальных моделях заболеваний и в некоторых ограниченных клинических исследованиях. Выбор наиболее подходящего типа клеток, подходящего для конкретного заболевания, является непростой задачей. Это связано с разнообразными нейропатологическими эффектами этих заболеваний. Несмотря на имеющиеся недостатки и сложности, возникающее при терапии СК, будущее лечение нейродегенеративных заболеваний все же, по видимо, связано с СК.
Излечение от ВИЧ-1 при помощи СК костного мозга
Jensen et al 2023 сообщили о длительной ремиссии пациента с вирусом иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1): у пациента, 53-летнего мужчины, удалось подавить размножение ВИЧ-1 при помощи комбинации из двух методов, включающих «очистку» организма пациента от зараженных иммунных клеток со “спящим” вирусом - вирусных резервуаров на первом этапе, а позже - трансплантацию СК с врожденным иммунитетом к ВИЧ-1 на втором этапе. Этот уже третий случай излечения от ВИЧ-1 после аллогенной трансплантации СК в мире.
ВИЧ-1 персистирует во время антиретровирусной терапии (АРТ) в латентных Т-лимфоцитах (CD4 + Т-клетках), которые являются самым большим резервуаром ВИЧ-1 в организме. Было показано, что аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) существенно уменьшает вирусный резервуар ВИЧ-1.
У принявшего участие в исследовании пациента ВИЧ-1 был диагностирован в январе 2008 года. В январе 2011 года на фоне АРТ у пациента был диагностирован острый миелоидный лейкоз (ОМЛ). В феврале 2013 года ему были трансплантированы СК костного мозга, содержащие в себе “анти-ВИЧ” мутацию в гене CCR5.
Впоследствии, РНК ВИЧ-1 и ДНК ВИЧ-1 не были обнаружены в мононуклеарных клетках периферической крови ни с помощью повторного количественного анализа вирусного роста на основе культуры клеток, ни анализом интактной провирусной ДНК.
Отрицательные анализы роста in vivo с использованием двух разных мышиных моделей подтвердили отсутствие вируса в тестируемых образцах.
Иммуноблоттинг-анализ специфического ответа антител к ВИЧ-1, проведенный через 39 месяцев после ТГСК показал, что уровни ВИЧ-1-специфических антител в периферической крови были ниже пороговых и сопоставимы с ВИЧ-1-отрицательными людьми.
Поскольку поддержание вирусспецифических ответов зависит от воздействия антигена при хронической инфекции, чрезвычайно слабый и ослабевающий Т-клеточный ответ, специфичный для ВИЧ-1, и снижающиеся уровни специфических антител позволяют предположить, что резервуары ВИЧ-1, способные продуцировать антиген, были крайне истощены процедурой ТГСК и/или эффектом «трансплантат против ВИЧ», что и привело к излечению от ВИЧ-1.
Однако, остается открытым вопрос - до какой степени должно произойти истощение вирусного резервуара для полного излечения от ВИЧ-1? Ученым еще только предстоит найти на него ответ. Но уже сейчас нет сомнений, что ТГСК с использованием доноров СК с генной мутацией в сочетании с новыми стратегиями сокращения вирусных резервуаров может дать надежду на излечение от ВИЧ-1 людям, в том числе, не страдающими гематологическими злокачественными новообразованиями.