Ученые из Университета Иллинойса разработали антибиотик, который может дать медицине новое оружие для борьбы с лекарственно-устойчивыми бактериями и вызываемыми ими заболеваниями. Многообещающий новый антибиотик крезомицин эффективно подавляет резистентные патогены.
Более половины всех антибиотиков подавляют рост патогенных бактерий, вмешиваясь в биосинтез их белка - сложный процесс, катализируемый рибосомой, которая подобна "3D-принтеру, производящему все белки в клетке", - говорит руководитель исследования, опубликованного в прошлом месяце в журнале Nature Chemical Biology, Юрий Поликанов. "Антибиотики связываются с бактериальными рибосомами и нарушают этот процесс производства белков, в результате чего бактериальные захватчики погибают".
Но многие виды бактерий препятствуют действию антибиотиков, добавляя к своим рибосомам одну метильную группу, состоящую из одного атома углерода и трех атомов водорода. Ученые предположили, что эта защита - просто физическое блокирование бактериями места, где антибиотики связываются с рибосомой, "как если бы они положили кнопочку на стул", - поясняет Поликанов. Но исследователи обнаружили более сложную картину. Используя метод рентгеновской кристаллографии для визуализации резистентных рибосом с почти атомной точностью, они обнаружили две защитные тактики. Метильная группа, как они обнаружили, физически блокирует сайт связывания, но при этом изменяет форму "внутренности" рибосомы, что еще больше нарушает активность антибиотика.
"Определив реальную структуру антибиотиков, взаимодействующих с двумя типами лекарственно-устойчивых рибосом, мы увидели то, что не могли предсказать ни имеющиеся структурные данные, ни компьютерное моделирование", - рассказал Поликанов. "Всегда лучше один раз увидеть, чем тысячу раз услышать, и наши структуры были важны для разработки этого многообещающего нового антибиотика и понимания того, как ему удается избежать наиболее распространенных типов резистентности".
Крезомицин, новый антибиотик, является синтетическим. Он предварительно структурирован таким образом, чтобы избежать воздействия метильной группы и прочно прикрепляться к рибосомам, нарушая их работу. Этот процесс включает в себя фиксацию препарата в форме, которая предварительно оптимизирована для связывания с рибосомой, что помогает ему обойти защитные механизмы бактерий. "Он просто связывается с рибосомами и действует так, как будто ему все равно, было ли это метилирование или нет", - говорит Поликанов. "Он легко преодолевает несколько наиболее распространенных типов резистентности".
В экспериментах на животных препарат защищал от инфекций, вызванных штаммами с множественной лекарственной резистентностью распространенных возбудителей заболеваний, включая Staphylococcus aureus, Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa. На основании этих многообещающих результатов следующим шагом станет оценка эффективности и безопасности крезомицина на людях. Но даже на этой ранней стадии процесс демонстрирует важнейшую роль структурной биологии в разработке следующего поколения антибиотиков и других жизненно важных лекарственных препаратов, считает Поликанов.
"Без знания структур мы были бы слепы в том, как эти препараты связываются и действуют на модифицированные резистентные рибосомы", - говорит он. "Структуры, которые мы определили, дают фундаментальное представление о молекулярных механизмах, которые позволяют этим препаратам обходить резистентность".
Источник: phys.org, 17 Feb.,2024