Исследования показывают, что вакцина БЦЖ, открытая столетие назад, может стать дешевым и эффективным способом укрепления иммунной системы и защиты людей от развития этого заболевания.
аучные открытия могут появиться из самых странных мест. В начале 1900-х годов во Франции врач Альберт Кальмет и ветеринар Камиль Герен стремились выяснить, как передается туберкулез крупного рогатого скота. Для этого им сначала пришлось найти способ культивирования бактерий. Нарезанный картофель, приготовленный с бычьей желчью и глицерином, оказался идеальной средой.
Однако по мере роста бактерий Кальметт и Герен с удивлением обнаружили, что каждое поколение утрачивало часть своей вирулентности . Животные, зараженные этим микробом (выращенные на протяжении многих поколений их культуры), больше не болели, но были защищены от дикого туберкулеза. В 1921 году пара протестировала эту потенциальную вакцину на своем первом пациенте-человеке — младенце, мать которого только что умерла от этой болезни. Это сработало, и результатом стала вакцина Bacille Calmette-Guérin (BCG), которая спасла миллионы жизней.
Кальметт и Герен никогда не могли себе представить, что их исследования вдохновят ученых, исследующих совершенно другой вид болезни более века спустя. Однако именно это и происходит: ряд интригующих исследований предполагает, что БЦЖ может защитить людей от развития болезни Альцгеймера.
Если эти предварительные результаты подтвердятся клиническими испытаниями, это может стать одним из самых дешевых и эффективных видов оружия в нашей борьбе с деменцией.
По данным Всемирной организации здравоохранения, сегодня деменцией страдают 55 миллионов человек , при этом ежегодно регистрируется около 10 миллионов новых случаев. Болезнь Альцгеймера на сегодняшний день является наиболее распространенной формой, на которую приходится около 60–70% случаев. Он характеризуется скоплениями белка под названием бета-амилоид, которые накапливаются в мозге, убивая нейроны и разрушая синаптические связи между клетками.
Что именно вызывает образование бляшек, остается загадкой, но многочисленные доказательства указывают на проблемы с иммунной системой. Когда мы молоды, защитные силы нашего организма могут предотвратить попадание бактерий, вирусов или грибков в мозг. Однако по мере того, как мы становимся старше, они становятся менее эффективными, что может позволить микробам проникнуть в нашу нервную ткань. Согласно этой теории, бета-амилоид вырабатывается для уничтожения захватчиков в качестве кратковременной защиты от инфекции. Если бы собственные иммунные клетки мозга, известные как микроглия, работали оптимально, они могли бы уничтожить белок, как только угроза минует. Но во многих случаях болезни Альцгеймера они, похоже, выходят из строя, вызывая широкомасштабное воспаление, которое приводит к дальнейшему повреждению нейронов.
Сегодня эту теорию поддерживает множество доказательств . Вскрытие показало, что мозг людей с болезнью Альцгеймера с большей вероятностью является домом для распространенных микробов, таких как вирус простого герпеса , вызывающий герпес. Важно отметить, что эти микробы часто задерживаются в амилоиде , который, как доказано, обладает противомикробными свойствами .
Это можно сравнить с модернизацией системы безопасности здания, чтобы она стала более быстродействующей и эффективной.
Марк Вайнберг, исследователь
Если эта теория верна, попытки улучшить общее функционирование иммунной системы могут предотвратить развитие заболевания.
Конечно, нужны новые подходы. После десятилетий исследований способов очистки бляшек Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило только два новых препарата . Оба основаны на антителах, которые связываются с белками бета-амилоида, вызывая иммунный ответ, который выводит их из мозга. По-видимому, это замедляет прогрессирование заболевания у некоторых пациентов, но улучшение общего качества жизни часто бывает ограниченным.
Антиамилоидные антитела также стоят дорого. «Стоимость лечения, вероятно, приведет к огромному неравенству в отношении здоровья в странах с низкими доходами», — говорит Марк Вайнберг, который исследует болезнь Альцгеймера в больнице общего профиля Массачусетса в Бостоне. (Он подчеркивает, что его мнение носит личный характер и не отражает точку зрения его учреждения.)
Могут ли существующие вакцины, такие как БЦЖ, стать альтернативным решением?
Идея может показаться надуманной, но десятилетия исследований показывают, что БЦЖ может иметь удивительные и широкие преимущества, выходящие далеко за рамки ее первоначальной цели. Помимо защиты людей от туберкулеза, это, по-видимому, снижает риск, например, многих других инфекций. В недавнем клиническом исследовании БЦЖ вдвое снизила вероятность развития респираторной инфекции в течение следующих 12 месяцев по сравнению с людьми, получавшими плацебо.
БЦЖ также используется в качестве стандартного лечения форм рака мочевого пузыря. Как только ослабленные бактерии доставляются в орган, они заставляют иммунную систему удалять опухоли, где раньше они оставались незамеченными. «Это может привести к замечательному выздоровлению без болезней», — говорит профессор Ричард Лате, молекулярный биолог из Эдинбургского университета.
Считается, что эти замечательные эффекты возникают в результате процесса, называемого «тренированный иммунитет». После того, как человек получил БЦЖ, вы можете увидеть изменения в экспрессии генов, связанных с выработкой цитокинов – небольших молекул, которые могут привести в действие другие наши защитные силы, включая лейкоциты. В результате организм может более эффективно реагировать на угрозу — будь то попадание в организм вируса или бактерии или мутантной клетки, которая угрожает бесконтрольно расти. «Это можно сравнить с модернизацией системы безопасности здания, чтобы она стала более отзывчивой и эффективной не только против известных угроз, но и против любых потенциальных злоумышленников», — говорит Вайнберг.
Есть веские основания полагать, что обученный иммунитет может снизить риск болезни Альцгеймера. Укрепляя защитные силы организма, он может помочь сдерживать болезнетворные микроорганизмы до того, как они достигнут мозга. Это также может побудить собственные иммунные клетки мозга более эффективно удалять бета-амилоидные белки, не вызывая при этом «дружественного огня» для здоровой нервной ткани.
Исследования на животных дают некоторые предварительные доказательства. Например, у лабораторных мышей, иммунизированных БЦЖ , воспаление головного мозга уменьшилось . Это приводит к заметному улучшению когнитивных функций, в то время как у других мышей того же возраста начинает проявляться устойчивое снижение памяти и обучаемости. Но будет ли то же самое верно и для людей?
В такого рода эпидемиологических исследованиях может оказаться, что имеется мешающий фактор, который не учитывается должным образом.
Джеффри Лапидес, Дрексельский университет, Пенсильвания
Чтобы выяснить это, Офер Гофрит из Медицинского центра Еврейского университета Хадасса в Иерусалиме и его коллеги собрали данные 1371 человека , которые получали или не получали БЦЖ в рамках лечения рака мочевого пузыря. Они обнаружили, что только у 2,4% пациентов, получавших БЦЖ, в течение следующих восьми лет развилась болезнь Альцгеймера по сравнению с 8,9% у тех, кто не получал вакцину.
С тех пор как результаты были опубликованы в 2019 году, другие исследователи повторили эти выводы. Например, команда Вайнштейна изучила записи примерно 6500 пациентов с раком мочевого пузыря в Массачусетсе. Что особенно важно, они гарантировали, что выборка тех, кто получил БЦЖ, и тех, кто не получил БЦЖ, была тщательно сопоставлена по возрасту, полу, этнической принадлежности и истории болезни. Выяснилось, что у людей, получивших инъекцию, вероятность развития деменции была значительно ниже.
Точный уровень защиты варьируется в зависимости от исследования: недавний метаанализ показал среднее снижение риска на 45%. Если это удастся доказать дальнейшими исследованиями, последствия будут огромными. «Простая отсрочка развития болезни Альцгеймера на пару лет привела бы к огромной экономии – как страданий, так и наших денег», – говорит профессор Чарльз Гринблатт из Еврейского университета в Иерусалиме, который был соавтором оригинальной статьи Гофрита. Необходима большая осторожность. Во всех существующих работах обследовались пациенты с раком мочевого пузыря, но данных об общей популяции пока мало. Одной из очевидных стратегий может быть сравнение людей, получивших вакцину БЦЖ в детстве, с теми, кто этого не делал, но эффект от БЦЖ может ослабевать с течением десятилетий – задолго до того, как большинству людей будет угрожать опасность развития болезни Альцгеймера.
Однако мы можем изучить влияние других вакцин, вводимых в пожилом возрасте. Считается, что благодаря живым (но ослабленным) бактериям БЦЖ обеспечивает наиболее мощную иммунную подготовку, однако другие вакцины также могут стимулировать защитные силы организма . Рассмотрим прививку от гриппа . Никола Веронезе из Университета Палермо в Италии и ее коллеги недавно проанализировали результаты девяти исследований, многие из которых контролировали факторы образа жизни, включая доход, образование, курение, употребление алкоголя и гипертонию. Команда обнаружила, что вакцина против гриппа снижает риск развития деменции на 29%. «Два исследования также показали связь между количеством доз в предыдущие годы и заболеваемостью деменцией», — говорит Веронезе.
Такие исследования до сих пор не могут доказать причинно-следственную связь. «В такого рода эпидемиологических исследованиях может скрываться какой-то сбивающий с толку фактор, который не учтен должным образом», — говорит Джеффри Лапидес из Медицинского колледжа Университета Дрекселя в Пенсильвании, хотя он согласен с тем, что влияние вакцины на деменцию вполне вероятно. и заслуживают дополнительных исследований.
Убедительные доказательства будут получены в ходе рандомизированного контролируемого исследования, в котором пациентам назначали либо активное лечение, либо плацебо. Поскольку деменция развивается очень медленно, потребуются годы, чтобы собрать достаточно данных, чтобы доказать, что БЦЖ – или любая другая вакцина – обеспечивает ожидаемую защиту от полномасштабной болезни Альцгеймера по сравнению с плацебо.
Тем временем ученые начали изучать определенные биомаркеры, указывающие на ранние стадии заболевания. До недавнего времени это было чрезвычайно сложно сделать без дорогостоящего сканирования мозга, но новые экспериментальные методы позволяют ученым изолировать и измерять уровни бета-амилоидных белков в плазме крови , что позволяет с достаточной точностью предсказать последующий диагноз.
Пилотное исследование Коада Томаса Доу из Университета Висконсин-Мэдисон и его коллег предполагает, что инъекции БЦЖ могут эффективно снизить уровень амилоида в плазме, особенно среди тех, кто несет варианты генов, связанные с более высоким риском болезни Альцгеймера. Хотя размер выборки был небольшим – всего 49 участников – это укрепило надежды на то, что иммунная тренировка станет эффективной стратегией борьбы с болезнью. «Эти результаты были обнадеживающими», — говорит Вайнберг, не принимавший участия в исследовании. У Вайнберга есть свои основания для оптимизма. Работая вместе с доктором Стивеном Арнольдом и доктором Дениз Фаустман, он собрал образцы спинномозговой жидкости, которая омывает центральную нервную систему людей, получивших или не получивших вакцину. Их цель состояла в том, чтобы увидеть, могут ли эффекты тренированного иммунитета достичь мозга – и это именно то, что они обнаружили. «Реакция на патогены более выражена в определенных популяциях этих иммунных клеток после вакцинации БЦЖ», — говорит Вайнберг.
Мы можем только надеяться, что эти ранние результаты вдохновят на дальнейшие испытания. Для Вайнберга все просто. «Вакцина БЦЖ безопасна и доступна во всем мире», — говорит он. Это также невероятно дешево по сравнению с другими вариантами: доза стоит всего несколько пенсов. Даже если это дает лишь небольшую защиту, он говорит: «Это безоговорочно выигрывает в соревновании по экономической эффективности».