Подобно липидному обмену, иммунная система также регулируется центральными и молекулярными часами. Первый осуществляется преимущественно через эндокринную систему [32,51,71].
Молекулярные часы влияют на иммунные функции и играют роль в воспалении. Например, гетеродимер BMAL1-CLOCK подавляет экспрессию нескольких хемокинов, необходимых для транспортировки и активации лейкоцитов, включая Ccl2, Ccl8 и S100a8, тем самым вызывая изменения во времени суток в численности и миграции лейкоцитов [125]. Кроме того, BMAL1 играет важную роль в циркадной регуляции других медиаторов воспаления, таких как IL-1β, IL-6 и TNF-α [54,126]. Более того, также было показано, что недостаток BMAL1 приводит к провоспалительной активации макрофагов с повышенной продукцией активных форм кислорода, индуцированного гипоксией фактора-1α, IL-1β и IL-6 [126]. Кроме того, мыши с нокаутом BMAL1 увеличивают выработку микроРНК миР-155 и повышают активность ядерного фактора-κB (NFκB) [127]. В целом, BMAL1, по-видимому, играет в первую очередь противовоспалительную роль, хотя важно отметить, что некоторые эффекты не связаны напрямую с циркадными ритмами, а являются результатом последующих эффектов. Напротив, было обнаружено, что CLOCK обладает провоспалительными свойствами, взаимодействуя с субъединицей p65 NF-κB и повышая ее транскрипционную активность [128]. Между тем, часовые белки PER1 и PER2, по-видимому, оказывают противоречивое действие: PER1 в основном оказывает противовоспалительное действие, а PER2 усиливает воспаление. В мышиных моделях с генетическим нокаутом, в то время как мыши с мутацией PER1 продуцировали более высокие уровни медиаторов воспаления, таких как TNF-α, IL-1β, IL-6 и Ccl2, в образцах с нокаутом PER2 экспрессия интерферона-γ (IFN-γ) и уровень IL-1β был снижен [129,130]. Более того, белки CRY обладают противовоспалительными функциями. У животных с нокаутом CRY1 и CRY2 сообщалось об увеличении выработки TNF-α, IL-6, IL-1β, Cxcl-1 и индуцибельного фермента синтазы оксида азота [131,132]. Наконец, REV-ERB и ROR, которые также регулируют транскрипцию BMAL1, действуют главным образом против воспалительных процессов. REV-ERBα подавляет выработку IL-6 в макрофагах и подавляет воспаление NLRP3 [133,134,135]. Важно отметить, что REV-ERBα также препятствует выработке Ccl2, который играет решающую роль в мобилизации и активации макрофагов [136]. RORα также контролирует выработку TNF-α и IL-6 в макрофагах и тучных клетках и увеличивает экспрессию ингибитора NF-κB [137,138].
Циркадное смещение и сосудистое воспаление
Сосудистое воспаление является признаком атеросклероза [8,123,124]. Как указано выше, циркадный ритм играет ключевую роль в регуляции миграции, активации и пролиферации макрофагов, и многие из обсуждаемых молекулярных механизмов участвуют в патогенезе атеросклероза. Действительно, продукция Ccl2, имеющая ритмичный паттерн, имеет первостепенное значение в патогенезе атеросклероза и раннего образования бляшек [139,140]. Ccl2 необходим для рекрутирования моноцитов и макрофагов Ly-6Chigh, а его экспрессия регулируется BMAL1 и REV-ERBα [141].
Было показано, что делеция BMAL1 в миелоидных подгруппах у мышей с нокаутом ApoE ускоряет атерогенные процессы за счет увеличения рекрутирования моноцитов и поляризации макрофагов M1 [142]. После повышенной миграции из костного мозга макрофагам в крови необходимо, чтобы молекулы адгезии присутствовали на эндотелиальных клетках сосудов для экстравазации [8]. Экспрессия некоторых молекул адгезии, таких как молекула межклеточной адгезии-1 (ICAM-1) и молекула адгезии сосудистых клеток-1 (VCAM-1), контролируется белками CLOCK и CRY [143]. Кроме того, выработка провоспалительных цитокинов активированными макрофагами (IL-1β, IL-6, IL-12 и TNF-α) также осуществляет циркадную регуляцию [144]. Фагоцитарная способность макрофагов и способность транспортировать липопротеины и холестерин к ApoA1 опосредуются CLOCK, как показано на мышах с нокаутом CLOCK и ApoE, у которых поглощение было увеличено, в то время как отток также был нарушен [98].
![Более того, синтез оксида азота, важной молекулы с сосудорасширяющими и иммунорегуляторными способностями, демонстрирует циркадную ритмичность, которая нарушена у мышей BMAL1-/-. В то же время у мышей с нокаутом BMAL увеличивается выработка супероксид-анионов, мощной активной формы кислорода, что еще больше усугубляет атеросклероз [145,146].](https://avatars.dzeninfra.ru/get-zen_doc/271828/pub_65c4b4c085554d0152e337a9_65c4c864f3a4ff0af20569ed/scale_1200)
Актуальность этих процессов в атерогенезе подчеркивается тем фактом, что сверхэкспрессия CRY1 и активация REV-ERBα могут подавлять развитие атеросклеротического процесса и снижать уровни медиаторов воспаления у мышей ApoE-/-, причем большая часть этих эффектов опосредована репрессией пути NF-κB [147,148]. Описанные выше механистические модели также подтверждаются эпидемиологическими данными.
Например, вторичный анализ Многоэтнического исследования атеросклероза,
Например, хотя вечерний хронотип, который часто связан с укороченным сном, был связан с повышенным сердечно-сосудистым риском [230], важно отметить, что нарушения режима сна могут быть вызваны другими распространенными состояниями, такими как обструктивное апноэ во сне или периодические нарушения функции конечностей. двигательная болезнь [2,3].
Эти состояния могут независимо друг от друга приводить к сердечно-сосудистым заболеваниям посредством уникальных механизмов. Поэтому мы предлагаем подтвердить результаты на популяционном уровне с помощью объективных тестов сна, чтобы определить, связан ли сердечно-сосудистый риск с нарушением циркадного ритма или нарушением сна.
Во-вторых, похоже, что яркий свет вечером вреден для сердечно-сосудистых заболеваний, тогда как утром он может быть полезен. Однако в большинстве исследований не изучалось, применимы ли эти обобщенные эффекты к определенным группам населения, например, к людям с нарушениями циркадных ритмов и к людям с повышенным сердечно-сосудистым риском.
В-третьих, мелатонин полезен для здоровья сердечно-сосудистой системы. Однако мелатонин демонстрирует значительный циркадный ритм, и, безусловно, эффективность, вероятно, зависит от хронотипа (пик/надир выработки мелатонина). Рандомизированное контролируемое исследование, предназначенное для применения актиграфии или суточных измерений уровня мелатонина перед введением мелатонина для персонализации лечения, является неудовлетворенной потребностью.
Анализ образа жизни, сопутствующих заболеваний, обычного времени отхода ко сну, времени сна и времени пробуждения является обычной частью интервью при оценке нарушений сна. Признавая, что циркадное смещение является дополнительным фактором риска, клиницисты должны рассмотреть возможность его исследования (актиграфия) и лечения (световая терапия, хронотерапия, поведенческие консультации и прием мелатонина) у пациентов с высоким подозрением, даже если у них диагностировано другое расстройство сна.