Мелатонин представляет собой аминный гормон и эффективный эндогенный антиоксидант (Tan et al., 2015), синтезируемый и секретируемый преимущественно шишковидной железой в нормальных условиях освещения/темноты в ночное время.
Многочисленные исследования показали, что мелатонин играет важную роль в регуляции Bmal1 и оказывает благотворное физиологическое влияние при лечении заболеваний, связанных со старением, таких как AD (Li, Zhang, et al., 2020), PD (Delgado-Lara et al., 2020), СД2 (Абдулвахаб и др., 2021), АС (Се, Тан и др., 2020) и ОА (Хосейнзаде и др., 2016).
Мелатонин усиливает экспрессию белка Bmal1 и регулирует экспрессию Bmal1 посредством передачи сигналов PI3K/AKT (Beker et al., 2019). Исследование показало, что лечение мелатонином увеличивает экспрессию Bmal1 в гиппокампе, вызывает быстрое ремоделирование нейронов гиппокампа и изменяет синаптическую структуру в областях CA1 и зубчатой извилины, что позволяет предположить, что мелатонин может регулировать структурные изменения в нейронах гиппокампа через молекулу циркадных часов Bmal1. (Икено и Нельсон, 2015).
Периодическое введение мелатонина может сбросить ежедневный характер экспрессии Bmal1 (Furtado et al., 2020). Кроме того, эндогенный и экзогенный мелатонин облегчает диабет и связанную с ним метаболическую дисфункцию, регулируя секрецию инсулина и защищая от АФК (Espino et al., 2019).
В исследовании сообщалось, что мелатонин увеличивает экспрессию белков, связанных с путем SIRT1-BMAL1, дозозависимым образом и защищает от повреждения головного мозга, вызванного церебральной ишемией-реперфузией, у мышей с диабетом (Liu, Cao, et al., 2021).
Приведенные выше данные показывают, что мелатонин может быть перспективным терапевтическим средством для лечения заболеваний, связанных со старением. 6.2. Природные соединения В исследованиях на животных моделях было показано, что нобилетин, цитрусовый флавоноид, улучшает когнитивный дефицит и патологические особенности, а также двигательный и когнитивный дефицит при AD и PD, соответственно (Nakajima & Ohizumi, 2019).
Нобилетин увеличивает суточные изменения экспрессии Bmal1 и уменьшает количество бляшек Aβ в коре головного мозга мышей APP/PS1 (Kim et al., 2021). Предыдущее исследование показало, что нобилетин напрямую связывает и активирует ROR, в то время как ROR усиливают активность нобилетина в транскрипции Bmal1. Было также высказано предположение, что нобилетин является природным соединением, которое коррелирует с улучшением молекулярных часов и противодействует метаболическому синдрому в зависимости от часов (He et al., 2016).
Нобилетин может стимулировать GSIS и предотвращать апоптоз бета-клеток, вызванный стрессом ER, тем самым проявляя свой антидиабетический эффект (Kaneko et al., 2020). Антидиабетическое и противовоспалительное действие нобилетина также было определено на человеческой модели in vitro (Nguyen-Ngo et al., 2020).
Другой натуральный продукт, LBP-4a, полученный из Lycium barbarum, может улучшить гипергликемию и резистентность к инсулину путем регулирования биологических ритмов, которые связаны с повышенной экспрессией Bmal1 в островковых клетках поджелудочной железы для улучшения поврежденных островков поджелудочной железы (Zhao et al., 2016). 6.3. Метформин и D-Ser2-оксинтомодулин У мышей db/db снижение активности AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK), экспрессии NAMPT и экспрессии SIRT1 в WAT было связано с подавлением экспрессии CLOCK и Bmal1 (Caton et al., 2011).
Метформин защищает от основного внутреннего выпрямляющего калийпроводящего канала (Kir4.1) в клетках Мюллера; поскольку Bmal1 играет промежуточную роль в AMPK-опосредованном увеличении экспрессии белка Kir4.1, что делает Bmal1 потенциальной терапевтической мишенью для предотвращения дисфункции клеток Мюллера при диабетической ретинопатии (Alex et al., 2020).
Хотя некоторые результаты подтверждают терапевтический потенциал метформина при заболеваниях, связанных с возрастом, включая БА (Farr et al., 2019), БП (Mor et al., 2020), АС (Wu et al., 2021) и ОА (Feng et al., 2020), участие Bmal1 до сих пор плохо изучено. D-Ser2-оксинтомодулин (Oxy), новый двойной агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1/рецептора глюкагона (GLP-1R/GCGR), может устранить Aβ31-35-индуцированное нарушение циркадного ритма и увеличить экспрессию Bmal1 (Wang , Чжао и др., 2020).
Также было показано, что окси участвует в улучшении синаптической пластичности, снижении Aβ и восстановлении клеточной передачи сигналов фосфатидилинозитол-3-киназы/протеинкиназы B/гликогенсинтазы-киназы-3beta (PI3K/AKT/GSK3β) в гиппокамп нас, и, следовательно, его можно использовать для лечения AD (Wang, Han и др., 2020).
Другие вмешательства
Было обнаружено, что экспрессия гена Bmal1 в скелетных мышцах повышается после почти трех месяцев занятий физическими упражнениями, наряду с увеличением периферической чувствительности к инсулину и снижением ИМТ и массы тела, демонстрируя, что метаболические преимущества от длительных физических упражнений частично опосредованы часовой молекулой Bmal1 (Эриксон). и др., 2020). У нормальных мышей, получавших пищу вволю и без ограничений, циркадные мутантные мыши (включая мышей со специфичным для печени нокаутом Bmal1) развили некоторые аспекты метаболической дисфункции, которые усугублялись с возрастом, в то время как ограниченное по времени кормление (TRF) предотвращало накопление жира во всем теле. накопление и гиперлипидемия в сыворотке, что позволяет предположить, что TRF способствует поддержанию метаболического здоровья в условиях нарушений циркадного ритма/молекулярных часов, таких как делеция Bmal1 (Chaix et al., 2019).
Другое исследование показало, что TRF связан с повышением уровня мРНК Bmal1 в печени и улучшением метаболического здоровья (Regmi et al., 2021). Адипонектин, гормон, полученный из адипоцитов, улучшает аберрантную экспрессию мРНК/белка Bmal1, индуцированную Aβ31-35, посредством ингибирования активности GSK3β, а экзогенное введение адипонектина может быть многообещающим лечением AD (Yuan et al., 2021). Дефицит НАД+ в различных тканях с возрастом способствует прогрессированию множества возрастных заболеваний, таких как СД2, БА, сосудистая дисфункция (de Picciotto et al., 2016) и церебральная ишемия. Накопленные данные свидетельствуют о том, что добавление никотинамидмононуклеотида (NMN) или никотинамидрибозида (NR) для повышения уровня НАД+ является многообещающей терапией различных заболеваний, связанных со старением (Hong et al., 2020). Недавно Чжу и др. обнаружили, что увеличение цитозольного НАД+ может восстанавливать пролиферацию гипоксических клеток и образование миофибрилл в миобластах с дефицитом Bmal1 (Zhu et al., 2022).
Следовательно, физические упражнения, TRF, адипонектин и добавки NMN и NR также могут быть многообещающими стратегиями лечения заболеваний, связанных со старением, которые зависят от модуляции Bmal1.
ВЫВОДЫ И БУДУЩИЕ НАПРАВЛЕНИЯ
Все больше данных подтверждают существование значительной взаимосвязи между дефицитом/нарушением Bmal1 и заболеваниями, связанными со старением.
Некоторые механизмы, связанные с дефицитом Bmal1 при AD и связанных со старением заболеваниях (рис. 2 и 3)3), а также вмешательства были рассмотрены в настоящем исследовании. Будущие исследования необходимы для дальнейшего понимания физиологических сложностей Bmal1 в контексте старения со следующими основными аспектами, подлежащими изучению: (1) необходимо установить сеть сигнальных путей механизмов Bmal1 при заболеваниях, связанных со старением ( 2) несколько исследований показали, что дефицит Bmal1 участвует в возникновении и развитии многих других заболеваний, не обсуждаемых в этом обзоре, таких как дилатационная кардиомиопатия (Lefta et al., 2012; Li, Li et al., 2020) и рак (Lefta et al., 2012; Li, Li et al., 2020) ( Стоукс и др., 2021; Ван и др., 2019).
Таким образом, взаимосвязь Bmal1 с другими ключевыми заболеваниями еще предстоит изучить, (3) в-третьих, эффекты различных вмешательств, модулирующих Bmal1, на заболевания, связанные со старением, были проанализированы в исследованиях на моделях животных и клеточных культур. Исследования, ориентированные на пациентов, отсутствуют, и, следовательно, вмешательства с достаточными доказательствами эффективности должны быть выбраны для подтверждения их терапевтического потенциала с помощью рандомизированных контролируемых исследований.