Польза и вред кислорода. Разбираемся. Часть 3.

• В биологии и медицине выделяют несколько типов «реактивных форм кислорода» ,что вызвали интерес. Они названы в соответствии с природой реакционноспособного атома, то есть кислорода, азот или сера: активные формы кислорода (АФК), активные формы азота и активные формы серы.

Охватывают группу молекул, производных молекулярного кислорода, образующихся в результате восстановления-окисления. (окислительно-восстановительные) реакции или электронным возбуждением (вставка 1).

В части 1 данной статьи перечислены были основные активные формы кислорода (афк)

• Химическая активность различных молекул АФК существенно отличается, охватывая до 11 порядков величины соответствующих констант скорости второго порядка с конкретные цели.

Halliwell, B., Gutteridge & J. M. C. in Free radicals in biology and medicine (Oxford University Press, 2015).

Hawkins, C. L. & Davies, M. J. Detection, identification, and quantification of oxidative protein modifications. J. Biol. Chem. 294, 19683–19708 (2019).

Sies, H., Berndt, C. & Jones, D. P. Oxidative stress. Annu. Rev. Biochem. 86, 715–748 (2017). Concept of oxidative stress: physiological (eustress) and supraphysiological (distress)

• Очевидно, что «АФК» — это термин, а не молекула, поэтому разговор об АФК не является химически точный. Однако из-за трудностей в различении между отдельными соединениями АФК, обычная практика в окислительно-восстановительной биологии до сих пор использовали «АФК» в качестве Обобщающий термин. Важно отметить, что методологические достижения в изучение специфических молекул АФК методами химического обнаружения и неинвазивными методами визуализации позволяет лучшая характеристика отдельных видов, тем самым это привело к рекомендации ограничить использование термина афк.

Murphy, M. P. et al. Unraveling the biological roles of reactive oxygen species. Cell Metab. 13, 361–366 (2011).

Brandes, R. P., Rezende, F. & Schröder, K. Redox regulation beyond ROS: why ROS should not be measured as often. Circ. Res. 123, 326–328 (2018).

Rhee, S. G. Redox signaling: hydrogen peroxide as intracellular messenger. Exp. Mol. Med. 31, 53–59 (1999).

Thannickal, V. J. & Fanburg, B. L. Reactive oxygen species in cell signaling. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 279, L1005-L1028 (2000).

Sauer, H., Wartenberg, M. & Hescheler, J. Reactive oxygen species as intracellular messengers during cell growth and differentiation. Cell Physiol. Biochem. 173–186 (2001).

Stone, J. R. & Yang, S. Hydrogen peroxide: a signaling messenger. Antioxid. Redox Signal. 8, 243–270 (2006).

• Было накоплено огромное количество информации о химии различных молекул АФК. и теперь мы можем лучше оценить их биологическое значение. В частности, теперь ясно, что ROS принципиально важное значение для физиологии как функциональное сигнальные объекты. Перекись водорода (H2O2) считается основные АФК в окислительно-восстановительной регуляции биологической активности.

D’Autreaux, B. & Toledano, M. B. ROS as signalling molecules: mechanisms that generate specificity in ROS homeostasis. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 8, 813–824 (2007). Fundamental perspectives on ROS signalling.

Forman, H. J., Maiorino, M. & Ursini, F. Signaling functions of reactive oxygen species. Biochemistry 49, 835–842 (2010).

Sies, H. Role of metabolic H2O2 generation: redox signaling and oxidative stress. J. Biol. Chem. 289, 8735–8741 (2014).

Holmström, K. M. & Finkel, T. Cellular mechanisms and physiological consequences of redox-dependent signalling. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 15, 411–421 (2014).

Reczek, C. R. & Chandel, N. S. ROS-dependent signal transduction. Curr. Opin. Cell Biol. 33, 8–13 (2015).

Winterbourn, C. C. Biological production, detection, and fate of hydrogen peroxide. Antioxid. Redox Signal. 29, 541–551 (2018).

• Подобно кальцию (Ca2+), H2O2 является обратным плейотропным физиологическим сигнальным агентом.

Berridge, M. J., Lipp, P. & Bootman, M. D. The versatility and universality of calcium signalling. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 1, 11–21 (2000).

Bagur, R. & Hajnoczky, G. Intracellular Ca2+ sensing: its role in calcium homeostasis and signaling. Mol. Cell 66, 780–788 (2017).

H2O2 был первым 50 лет назад .когда было показано, что физиологически это происходит на низкий равновесный уровень у нормально дышащих эукариот.

Sies, H. & Chance, B. The steady state level of catalase compound I in isolated hemoglobin-free perfused rat liver. FEBS Lett. 11, 172–176 (1970). First detection of H2O2 in normal aerobic eukaryotic metabolism

• Как и в случае с Ca2+, внутриклеточная концентрация H2O2 поддерживается в низком наномолярном диапазоне (приблизительно 1–100 нМ), находясь под строгим контролем: выработка H2O2 стимулируется метаболическими сигналами или различными стрессорами, такими как факторы роста, хемокины или физические стрессоры, при этом их удаление достигается за счет эффективных восстановительных систем.

Parvez, S., Long, M. J. C., Poganik, J. R. & Aye, Y. Redox signaling by reactive electrophiles and oxidants. Chem. Rev. 118, 8798–8888 (2018)

• Стационарное физиологическое поток H2O2 к специфическим белкам-мишеням приводит к обратимому окисление, тем самым изменяя активность белка, локализацию и взаимодействия, что способствует оркестровке различных процессов в клетках и органах, в том числе клеточных пролиферация, дифференциация, миграция и ангиогенез.

Jones, D. P. & Sies, H. The redox code. Antioxid. Redox Signal. 23, 734–746 (2015). The ‘redox code’ as a set of principles by which redox biology is organized.

Zhang, L. et al. Biochemical basis and metabolic interplay of redox regulation. Redox Biol. 26, 101284 (2019).

• Это состояние поддержания низкого уровня H2O2 и связанная с ним физиологическая окислительно-восстановительная передача сигналов называется «окислительный эустресс» (рис. 1).

Предполагаемые диапазоны концентрации H2O2 с учетом клеточных реакций: окислительный эустресс и оксидативный дистресс. Физиологический внутриклеточный диапазон охватывает примерно до 100 нМ. Реакции на стресс и адаптация происходят в более высоких концентрациях. Даже более сильное воздействие приводит к воспалительной реакции, остановке роста и гибели клеток. Зеленая и красная окраска означает преимущественно благоприятный (эустресс). или вредные реакции (дистресс) соответственно. Предполагаемая 100-кратная концентрация градиент от внеклеточного к внутриклеточному дан для приблизительной ориентации; это было бы в 500 раз, если принять во внимание концентрацию H2O2 5 мкМ в плазме крови. Экспериментальный максимум : внеклеточное воздействие H2O2 указано в скобках. Градиент будет меняться в зависимости от ячейки тип, расположение внутри клеток и активность ферментативных стоков (см. основной текст). Для дальнейшего Подробное освещение см. в ссылке. 22. Адаптировано из исх. 23, CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/) лицензии/от/4.0/).

Sies, H. Oxidative stress: eustress and distress (Academic, 2020).

Sies, H. Hydrogen peroxide as a central redox signaling molecule in physiological oxidative stress: oxidative eustress. Redox Biol. 11, 613–619 (2017)

• Общая клеточная концентрация супероксидного анион-радикала (O2 ·−) поддерживается на уровне около 10–11M, что значительно ниже, чем у H2O2, при 10–8 М. Эти номера должны служить только для грубая ориентация, поскольку локальная внутриклеточная концентрация любых реактивных частиц варьируется в зависимости от деятельность генераторных и удаляющих систем. Основной механизм, с помощью которого H2O2 приобретает специфичность для реализации биологических сигнальных эффектов, заключается в окисление серы (тиолатных групп) в целевых белках (Вставка 2), которые показывают, что скорости реакции с H2O2 на несколько порядков выше, чем с другими белковые тиолы.
• Редокс-сигнализация также может происходить посредством обратимого окисления метионина26, посредством селенопротеинов27, посредством окисления металлоцентров белков28 и окисленных липидов29, но эти аспекты передачи окислительно-восстановительных сигналов здесь не будет подробно рассмотрена.
• Конечной целью окислительного сигнала может быть адресованный напрямую или, альтернативно, через промежуточного носителя окислительного сообщения в так называемом окислительно-восстановительное реле, которое обеспечивает средства пространственно-временного точность и специфичность передачи сигналов путем направленного и ограниченные взаимодействия.

Chance, B., Sies, H. & Boveris, A. Hydroperoxide metabolism in mammalian organs. Physiol. Rev. 59, 527–605 (1979). Role and significance of hydroperoxides in metabolism.

25. Zeida, A. et al. Catalysis of peroxide reduction by fast reacting protein thiols. Chem. Rev. 119, 10829–10855 (2019). Comprehensive review of thiol-based redox chemistry.

26. Kaya, A., Lee, B. C. & Gladyshev, V. N. Regulation of protein function by reversible methionine oxidation and the role of selenoprotein MsrB1. Antioxid. Redox Signal. 23, 814–822 (2015).

27. Brigelius-Flohé, R. & Flohé, L. Selenium and redox signaling. Arch. Biochem. Biophys. 617, 48–59 (2017).

28. Santos, C. X. et al. Targeted redox inhibition of protein phosphatase 1 by Nox4 regulates eIF2alpha-mediated stress signaling. EMBO J. 35, 319–334 (2016).

29. Poli, G., Leonarduzzi, G., Biasi, F. & Chiarpotto, E. Oxidative stress and cell signalling. Curr. Med. Chem. 11, 1163–1182 (2004).

30. Sobotta, M. C. et al. Peroxiredoxin-2 and STAT3 form a redox relay for H2O2 signaling. Nat. Chem. Biol. 11, 64–70 (2015). Prototypical example of redox relay in H2O2 signalling

Выводы

• В целом физиологические цели окислителей служат молекулярными окислительно-восстановительными переключателями в сигнальной трансдукции, действующая на различных уровнях клеточной регуляции в реакции на стрессы или другие внешние возмущения. В соответствии с этой важной ролью оксидантов как сигнальных Было замечено, что умеренно повышенные уровни митохондриальных оксидантов улучшают системную защиту путем стимулирования адаптивных реакций, которые поддерживают здоровье и долголетия, концепция, известная как «митогормезис», как расширение более широкого термина «гормезис» и его роль в окислительно-восстановительном гомеостазе.

Tapia, P. C. Sublethal mitochondrial stress with an attendant stoichiometric augmentation of reactive oxygen species may precipitate many of the beneficial alterations in cellular physiology produced by caloric restriction, intermittent fasting, exercise and dietary phytonutrients: “mitohormesis” for health and vitality. Med. Hypotheses. 66, 832–843 (2006).

Ristow, M. & Zarse, K. How increased oxidative stress promotes longevity and metabolic health: the concept of mitochondrial hormesis (mitohormesis). Exp. Gerontol. 45, 410–418 (2010).

Ristow, M. & Schmeisser, K. Mitohormesis: promoting health and lifespan by increased levels of reactive oxygen species (ROS). Dose Response 12, 288–341 (2014).

Ursini, F., Maiorino, M. & Forman, H. J. Redox homeostasis: the golden mean of healthy living. Redox Biol. 8, 205–215 (2016)

• В отличие от физиологических уровней H2O2, которые важная для передачи сигналов супрафизиологическая концентрация H2O2 (по оценкам, более 100 нМ) приводит к неспецифическому окислению белков и изменению реакции, а также на обратимое и необратимое повреждение биомолекул, вызывающее остановку роста и гибель клеток с сопутствующими патологическими состояниями, состояние называется «окислительным дистрессом» (рис. 1). Окислительный дистресс вызывает повреждение всех классов макромолекул. тем самым ухудшая их функцию. Кроме того, продукты этих повреждений могут служить вторичными окислительными сигналами.
• Например, 4-гидроксиноненаль и другие реакционноспособные альдегиды образуются в ходе перекисного окисления липидов и могут передавать сигналы посредством реакции с белками.

Zhang, H. & Forman, H. J. 4-Hydroxynonenalmediated signaling and aging. Free Radic. Biol. Med. 111, 219–225 (2017).

• Массив белка продукты окисления были выяснены, и соответствующие биологические реакции были охарактеризованы2 . окислительный Повреждение ДНК также широко охарактеризовано в мутагенез и развитие рака, метилирование ДНК и структура хроматина.
• Также накапливаются данные об окислительном повреждении РНК, но потенциальное функциональное влияние еще не полностью выяснено.

Jackson, S. P. & Bartek, J. The DNA-damage response in human biology and disease. Nature 461, 1071–1078 (2009).

Kreuz, S. & Fischle, W. Oxidative stress signaling to chromatin in health and disease. Epigenomics 8, 843–862 (2016).

Poulsen, H. E. et al. Oxidatively generated modifications to nucleic acids in vivo: measurement in urine and plasma. Free Radic. Biol. Med. 145, 336–341 (2019)

• Эта присущая окислителям двойственность целенаправленных полезных функций, с одной стороны, и вредных продуктов- окислителей, которые имеют тенденцию накапливаться с течением времени, с другой стороны, представляет собой антагонистическую плейотропию.

Lambeth, J. D. Nox enzymes, ROS, and chronic disease: an example of antagonistic pleiotropy. Free Radic. Biol. Med. 43, 332–347 (2007).