4. Гиперактивность тромбоцитов является важным фактором развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Тромбоциты выполняют различные физиологические функции. Помимо гемостаза, тромбоциты участвуют в ряде сердечно-сосудистых процессов, таких как атеросклероз, иммунная система, воспаление, взаимодействие с другими клетками и сердечные события [125,126,127].
При активации тромбоциты выделяют сотни компонентов из своих внутриклеточных запасов.
Альфа-гранулы тромбоцитов секретируют множество цитокинов, митогенов и других компонентов, которые способствуют процессам сердечно-сосудистых заболеваний. В дополнение к нескольким мембранным рецепторам, описанным выше, активированные тромбоциты также экспрессируют CD62 (P-селектин) и отбрасывают мембранные частицы [7,128]. Микрочастицы мембран тромбоцитов выполняют множество функций и способствуют образованию тромбов и пенистых клеток; они участвуют в атеросклеротических процессах, активации кровеносных сосудов и воспалении. Таким образом, ингибирование активации/агрегации тромбоцитов может защитить от развития сердечно-сосудистых заболеваний, от которых страдают миллионы людей во всем мире.
Хотя аспирин по-прежнему является основным средством антитромбоцитарной терапии, он приносит пользу не всем, о чем свидетельствует феномен резистентности к аспирину и нежелательные побочные эффекты. Поэтому аспирин не рекомендуется использовать для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Атеросклероз — это непрерывный процесс, которому способствуют несколько факторов риска, включая гипертонию, гиперлипидемию, курение, сахарный диабет, дислипидемию и гиперактивность тромбоцитов. Гиперактивность тромбоцитов является основным клиническим признаком, наблюдаемым при гипертонии, сахарном диабете, ожирении и ряде других метаболических и сосудистых заболеваний [129,130]. Достаточные данные указывают на то, что гиперактивность тромбоцитов играет важную роль в развитии атеросклероза и заболеваемости сердечно-сосудистыми заболеваниями [129,131].
Тромбоциты играют значительную роль в развитии и прогрессировании атеросклероза [128]. Патофизиологическое состояние тромбоцитов является важным фактором, лежащим в основе риска сердечно-сосудистых заболеваний при диабете, курении, ожирении, малоподвижном образе жизни и других состояниях. Имеются клинические данные о том, что повышенное количество тромбоцитов, активация тромбоцитов и гиперреактивность тромбоцитов связаны с сердечно-сосудистыми событиями у пациентов с острым коронарным синдромом. Тромбоциты продемонстрировали повышенную спонтанную активацию у пациентов с диабетом и гипертонией [132,133], способствуя образованию тромбов. Гиперактивность тромбоцитов связана с секрецией различных компонентов. Отторжение мембранных частиц играет жизненно важную роль в развитии атеросклероза, нарушения кровотока, воспаления, иммунного ответа и гипертонии.
Мембранные белки тромбоцитов, такие как GPIbα, GPV, GPVI, амилоид βA4, TLT-1 (TREM-подобный транскрипт-1), P-селектин (CD40L), амилоидноподобный белок 2 и семафорин 4D, являются наиболее обильно выделяемыми белками тромбоцитов во время активация. Тромбоциты человеческой крови становятся гиперактивными при сахарном диабете, гиперлипидемии, диете с высоким содержанием жиров, малоподвижном образе жизни и т. д. Кишечный микробный метаболит trimethylamine-N-oxide (TMAO) также вызывает гиперактивность тромбоцитов. Гиперактивные тромбоциты способствуют развитию атеросклероза по разным механизмам. Кроме того, гиперактивные тромбоциты участвуют в предпоследних тромботических событиях. На рисунке 3 показано влияние различных факторов, в том числе trimethylamine-N-oxide (TMAO), на развитие гиперактивности тромбоцитов. Гиперактивные тромбоциты взаимодействуют со стенками сосудов, выделяя макрочастицы, секретируя несколько адгезивных факторов роста, а воспалительные агенты прерывают кровоток и вызывают протромботическое состояние у людей с ожирением, диабетом, малоподвижным образом жизни или гипертонией, а дисбиоз приводит к производство trimethylamine-N-oxide (TMAO). Тромбоциты играют важную роль в развитии атеросклероза и сердечно-сосудистых событий.
Уровни trimethylamine-N-oxide (TMAO) в плазме могут вызывать гиперактивность тромбоцитов человека, что наблюдается при диабете и гиперлипидемических состояниях. Различные состояния, такие как резистентность к инсулину, диабет, малоподвижный образ жизни и диета с высоким содержанием жиров, включая trimethylamine-N-oxide (TMAO), могут вызывать гиперактивность тромбоцитов. Различные пути, такие как отторжение мембранных частиц, цитокинов и факторов роста, активирующих кровеносные сосуды, способствуют атеросклерозу, снижению кровотока и гипертонии. Помимо рекрутирования тромбоцитов в месте поврежденного сосуда, фактор Виллебранда участвует в развитии атеросклеротических бляшек. P-селектин (CD62P) в тромбоцитах стимулирует моноциты и макрофаги высвобождать хемокины, которые способствуют образованию агрегатов тромбоцитов и моноцитов.
Активированные тромбоциты изменяют хемотаксические и адгезивные свойства эндотелиальных клеток, высвобождая воспалительные молекулы. Лиганд CD40 (CD40L), высвобождаемый из тромбоцитов, вызывает воспалительные реакции в эндотелии. В атеросклеротических бляшках обнаруживаются некоторые тромбоцитарные хемокины и факторы роста.
CD40L, полученный из тромбоцитов, высвобождает провоспалительные цитокины из сосудистых клеток атеромы, чтобы стабилизировать богатый тромбоцитами тромбин и ингибировать реэндотелизацию поврежденных сосудов. При активации тромбоциты высвобождают различные факторы роста, такие как фактор роста тромбоцитов (PDGF) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), мембранные частицы и цитокины, которые участвуют в развитии атеросклероза, способствуя пролиферации гладкомышечных клеток сосудов [134]. Тромбоциты также секретируют 5-гидрокситриптамин, АДФ, АТФ и лизофосфатидную кислоту [134]. Гиперактивные тромбоциты производят больше активных форм кислорода (АФК), повышая активность тромбоцитов за счет снижения биодоступности NO и снижения внутриклеточной концентрации Ca2+ [135].
Кроме того, чрезмерная активация тромбоцитов также объясняется высокими механическими силами сдвига в кровообращении, снижением кровотока и повреждением сосудов, что наблюдается у пациентов с гипертонией и диабетом [136]. Гиперактивность тромбоцитов играет причинную роль в запуске и поддержании провоспалительного и протромботического состояния ожирения, создавая среду, благоприятную для атеротромботических сосудистых событий. Помимо этих вышеперечисленных патологических состояний, кишечный метаболит ТМАО также активирует циркулирующие тромбоциты за счет увеличения высвобождения Ca2+ из внутриклеточных запасов, способствуя увеличению риска сердечно-сосудистых заболеваний и образования бляшек [3]. ТМАО производит IP3, расщепляя фосфолипиды мембран тромбоцитов, тем самым вызывая внутриклеточное высвобождение Ca2+ из внутренних запасов, что приводит к активации тромбоцитов. На нескольких моделях животных было показано, что резкое повышение уровня циркулирующего ТМАО при инфузии увеличивает потенциал тромбоза in vivo [51]. У людей ТМАО повышал гиперактивность тромбоцитов [62] и изменял метаболизм холестерина [137].
Таким образом, поддержание регулярной активности тромбоцитов имеет решающее значение для поддержания гемостаза. Наиболее распространенный антиагрегант, аспирин, имеет ряд тяжелых побочных эффектов, что делает его непригодным для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Более того, тромбоциты, обработанные аспирином, не имеют возможности участвовать в других физиологических функциях, кроме агрегации, в течение своей жизни. Использование антитромбоцитарных препаратов не рекомендуется в качестве первичной профилактической меры. Поэтому крайне важно найти альтернативные и безопасные антиагреганты для укрощения гиперактивных тромбоцитов и снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Снижение гиперактивности тромбоцитов с помощью ТМАО может оказать существенное влияние на развитие атеросклероза и тромботических осложнений. Таким образом, необходим другой подход к подавлению функции тромбоцитов. Однако на данный момент лишь ограниченное количество соединений пищевого происхождения было тщательно исследовано на предмет их антитромбоцитарных эффектов клинически. Высокое потребление фруктов и овощей и умеренное потребление морской рыбы могут в некоторой степени снизить гиперактивность тромбоцитов [138,139].
Наиболее изученный обратимый антитромбоцитарный режим получен из томатов, которые содержат несколько полифенолов, производных нуклеозидов и фенольных соединений [140].
Мощные антитромбоцитарные соединения были выделены в водорастворимом экстракте томатов (известном как Fruitflow®), поскольку он значительно ингибировал агрегацию тромбоцитов как in vivo, так и ex vivo [140,141,142]. Исследования на добровольцах продемонстрировали эффективность и биодоступность активных соединений Fruitflow®.
Fruitflow® — функциональный продукт, одобренный Европейским агентством по безопасности пищевых продуктов (EFSA) [141].
Fruitflow® может служить безопасным антитромбоцитарным профилактическим средством для лиц из группы высокого риска или альтернативой фармакологическим соединениям с побочными эффектами g [140]. Накопленные данные свидетельствуют о том, что Fruitflow® может быть полезен в первичной профилактике ССЗ. Протеомные исследования показали, что соединения томата в Fruitflow® (нуклеозиды, производные простых фенольных соединений и флавоноидные гликозиды) влияют на белки тромбоцитов со структурой тромбоцитов, коагуляцию тромбоцитов, транспортировку мембран тромбоцитов, секрецию тромбоцитов, белки окислительно-восстановительной системы и HSP70 [142]. ]. Последующие эффекты этих взаимодействий с протеомом тромбоцитов проявляются в подавлении экспрессии P-селектина тромбоцитами и снижении активации интегрина αIIb/β3 [142].
Ряд обширных фундаментальных, механистических, композиционных испытаний и испытаний на людях является свидетельством его пользы для сосудов.
Литература
125. Roberts D.E., McNicol A., Bose R. Mechanism of collagen activation in human platelets. J. Biol. Chem. 2004;279:19421–19430. doi: 10.1074/jbc.M308864200. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
126. Jung S.M., Moroi M. Activation of the platelet collagen receptor integrin alpha(2)beta(1): Its mechanism and participation in the physiological functions of platelets. Trends Cardiovasc. Med. 2000;10:285–292. doi: 10.1016/S1050-1738(01)00064-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
127. Bynagari Y.S., Nagy B., Jr., Tuluc F., Bhavaraju K., Kim S., Vijayan K.V., Kunapuli S.P. Mechanism of activation and functional role of protein kinase Ceta in human platelets. J. Biol. Chem. 2009;284:13413–13421. doi: 10.1074/jbc.M808970200. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
128. Davi G., Patrono C. Platelet activation and atherothrombosis. N. Engl. J. Med. 2007;357:2482–2494. doi: 10.1056/NEJMra071014. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
129. El Haouari M., Rosado J.A. Medicinal Plants with Antiplatelet Activity. Phytother. Res. 2016;30:1059–1071. doi: 10.1002/ptr.5619. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
130. Elwood P.C., Beswick A.D., Sharp D.S., Yarnell J.W., Rogers S., Renaud S. Whole blood impedance platelet aggregometry and ischemic heart disease. The Caerphilly Collaborative Heart Disease Study. Arteriosclerosis. 1990;10:1032–1036. doi: 10.1161/01.ATV.10.6.1032. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
131. Tran H., Anand S.S. Oral antiplatelet therapy in cerebrovascular disease, coronary artery disease, and peripheral arterial disease. JAMA. 2004;292:1867–1874. doi: 10.1001/jama.292.15.1867. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
132. Gabbianelli R., Falcioni G., Dow C.S., Vince F.P., Swoboda B. A new method to evaluate spontaneous platelet aggregation in type 2 diabetes by Cellfacts. Clin. Chim. Acta. 2003;329:95–102. doi: 10.1016/S0009-8981(03)00012-3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
133. Iwase E., Tawata M., Aida K., Ozaki Y., Kume S., Satoh K., Qi R., Onaya T. A cross-sectional evaluation of spontaneous platelet aggregation in relation to complications in patients with type II diabetes mellitus. Metabolism. 1998;47:699–705. doi: 10.1016/S0026-0495(98)90034-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
134. Duhamel T.A., Xu Y.J., Arneja A.S., Dhalla N.S. Targeting platelets for prevention and treatment of cardiovascular disease. Expert Opin. Ther. Targets. 2007;11:1523–1533. doi: 10.1517/14728222.11.12.1523. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
135. Kjeldsen S.E., Gjesdal K., Eide I., Aakesson I., Amundsen R., Foss O.P., Leren P. Increased beta-thromboglobulin in essential hypertension: Interactions between arterial plasma adrenaline, platelet function and blood lipids. Acta Med. Scand. 1983;213:369–373. doi: 10.1111/j.0954-6820.1983.tb03753.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
136. Hernandez Hernandez R., Carvajal A.R., Guerrero Pajuelo J., Armas de Hernandez M.J., Armas Padilla M.C., Barragan O., Boada Boada J.J., Roa E. The effect of doxazosin on platelet aggregation in normotensive subjects and patients with hypertension: An in vitro study. Am. Heart J. 1991;121:389–394. doi: 10.1016/0002-8703(91)90877-K. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
137. Ding L., Chang M., Guo Y., Zhang L., Xue C., Yanagita T., Zhang T., Wang Y. Trimethylamine-N-oxide (TMAO)-induced atherosclerosis is associated with bile acid metabolism. Lipids Health Dis. 2018;17:286. doi: 10.1186/s12944-018-0939-6. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
138. Yazici M., Kaya A., Kaya Y., Albayrak S., Cinemre H., Ozhan H. Lifestyle modification decreases the mean platelet volume in prehypertensive patients. Platelets. 2009;20:58–63. doi: 10.1080/09537100802613449. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
139. Dutta-Roy A.K. Dietary components and human platelet activity. Platelets. 2002;13:67–75. doi: 10.1080/09537100120111540. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
140. Tsoupras A., Lordan R., Zabetakis I. Thrombosis and COVID-19: The Potential Role of Nutrition. Front. Nutr. 2020;7:583080. doi: 10.3389/fnut.2020.583080. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
141. O’Kennedy N., Raederstorff D., Duttaroy A.K. Fruitflow((R)): The first European Food Safety Authority-approved natural cardio-protective functional ingredient. Eur. J. Nutr. 2017;56:461–482. doi: 10.1007/s00394-016-1265-2. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
142. O’Kennedy N., Crosbie L., Song H.J., Zhang X., Horgan G., Duttaroy A.K. A randomised controlled trial comparing a dietary antiplatelet, the water-soluble tomato extract Fruitflow, with 75 mg aspirin in healthy subjects. Eur. J. Clin. Nutr. 2016;71:723–730. doi: 10.1038/ejcn.2016.222. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]