Найти тему
Иван Александрович Закурдаев
58 подписчиков

Индол-3-пропионовая кислота, вырабатываемая микробами кишечника, ингибирует атеросклероз, способствуя обратному транспорту холестерина?

4
29 мин

Вступление

В исследовании https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35893593/ выявили ранее неизвестную связь между специфическим метаболитом триптофана, полученным из микробиоты кишечника, и АСССЗ (асоциированными сердечно-сосудистыми заболеваниями).

Как видно 1 место по содержанию триптофана занимает черная и красная икра, 2 место-орехи, 3 место достается молочно -мясным продуктам
Как видно 1 место по содержанию триптофана занимает черная и красная икра, 2 место-орехи, 3 место достается молочно -мясным продуктам

Пояснение

Выработка IPA (Indole-3-Propionic Acid) в кишечнике микроорганизмами существенно снижается у пациентов с АССЗ (асоциированными сердечно-сосудистыми заболеваниями) и отрицательно связана с риском АССЗ (асоциированными сердечно-сосудистыми заболеваниями), что позволяет предположить, что IPA (Индол-3-пропионовая кислота) является потенциальным биомаркером риска АССЗ (асоциированных сердечно-сосудистых заболеваний).

Материалы и методы

Исследование https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35893593/ предоставило экспериментальные доказательства того, что добавление IPA (Indole-3-Propionic Acid) ингибирует атеросклероз, способствуя обратному транспорту холестерина макрофагами через недавно идентифицированный сигнальный путь miR-142-5p/ABCA1.

Снижение IPA в сыворотке способствовало аберрантной сверхэкспрессии миР-142-5p и нарушению оттока холестерина в макрофагах, тем самым ускоряя прогрессирование атеросклероза у мышей ApoE-/-.

Апо-белки , ЛПВП , ЛПНП и их роль в липидном обмене. Ключевая роль. Апо Е белка-рецептора
Апо-белки , ЛПВП , ЛПНП и их роль в липидном обмене. Ключевая роль. Апо Е белка-рецептора

Дефицит IPA в сыворотке может частично объяснять снижение оттока холестерина из макрофагов и усиление образования пенистых клеток у пациентов с ишемической болезнью сердца.

образование пенистых клеток и роль макрофага в стадийности атеросклероза
образование пенистых клеток и роль макрофага в стадийности атеросклероза

Отличительной чертой атеросклеротических бляшек являются пенистые клетки, обогащенные эфирами холестерина, которые объясняются нарушениями клеточного гомеостаза холестерина.

Таким образом, ученые извлекли перитонеальные макрофаги из двух вышеупомянутых групп мышей и протестировали экспрессию генов, критически важных для гомеостаза холестерина во время пенистых клеток. формирование. исследователи обнаружили, что, хотя лечение IPA, очевидно, не может изменить экспрессию ключевых генов, участвующих в поглощении холестерина (SR-A1 и CD36) или эндогенном синтезе (Hmgcr и Srepb2), уровень мРНК ABCA1, ключевых транспортеров, которые облегчают РКИ макрофагов,21 значительно увеличивалось у мышей, получавших IPA, по сравнению с контрольной группой, получавшей PBS (рис. 2C). Вестерн-блоттинг подтвердил эти результаты (рис. 2D). Анализы иммунофлуоресцентного окрашивания также подтвердили, что добавление IPA увеличивает экспрессию белка ABCA1 в поврежденных клетках CD68+ (широко используется для идентификации макрофагов), но не в CD31+ (широко используется для идентификации эндотелиальных клеток) или α-актина+ (широко используется для идентификации гладкомышечных клеток сосудов). клетки (рис. 2E). Эти наблюдения позволяют предположить, что пополнение IPA у ApoE-/- мышей может способствовать РКИ макрофагов, облегчая развитие атеросклеротических бляшек.

взаимосвязь микробиома и их метаболитов в регрессии/индукции стадийности атеросклероза
взаимосвязь микробиома и их метаболитов в регрессии/индукции стадийности атеросклероза

Диетическое введение IPA или внутривенное введение антагониста miR-142-5p может облегчить или даже регрессировать развитие атеросклеротических бляшек за счет стимулирования обратного транспорта холестерина макрофагами. Это исследование дает молекулярно-механическое понимание того, как микробиота кишечника влияет на метаболизм холестерина у хозяина и способствует патогенезу атеросклероза. Модификация микробиоты кишечника для увеличения выработки IPA или введения IPA с пищей может стать новой стратегией профилактики и лечения АСССЗ.

Чтобы идентифицировать кишечные микробные метаболиты, которые могут способствовать развитию ИБС, сначала в исследовании провели комбинированный метагеномный и метаболомический анализ 30 пациентов и 30 здоровых субъектов контрольной группы соответствующего возраста и пола.

Секвенирование метагенома показало различный состав микробиома у пациентов с ИБС и у контрольной группы (рис. 1А)
Секвенирование метагенома показало различный состав микробиома у пациентов с ИБС и у контрольной группы (рис. 1А)

Пациенты с ИБС имели более низкое богатство генов и бактериальное разнообразие, чем контрольная группа (рис. 1B и 1C).

  1. Наблюдали более высокие расстояния микробиома Брея-Кертиса у пациентов с ИБС по сравнению с контрольной группой (рис. S1A), что указывает на более гетерогенную структуру сообщества среди пациентов с ИБС.
  2. Изменения в микробиоме кишечника были подтверждены различиями в численности между двумя группами у многих видов, такими как относительное снижение количества Bacteroides vulgatus, Clostridium sporogenes и Peptostreptococcus russellii, а также увеличение количества Fusobacterium varium, Citrobacter Rodentium и Ruminococcus gnavus у пациентов с ИБС ( Рисунок S1B).
  3. Также выявили функциональные изменения микробиома у пациентов с ИБС по сравнению с контрольной группой: 18 чрезмерно представленных и 22 дефицитных функции участвуют во многих метаболических категориях (рисунок S2).
  4. Среди этих функций мы выявили явное истощение путей метаболизма триптофана в образцах ИБС, что позволяет предположить более низкую способность метаболизма триптофана в микробиоме кишечника пациентов с ИБС.
  • A: Анализ основных координат (PCoA), показывающий различия в микробиоме кишечника в образцах стула от 30 пациентов с ИБС (ИБС, синий) и 30 здоровых субъектов контрольной группы (Контроль, красный).
  • B. Ящикограмма количества генов кишечного микробиома у контрольной группы и пациентов с ИБС.
  • C, α-разнообразие (индекс Шеннона и богатство Chao1) микробиома кишечника из 2 групп.
  • D. Частота появления кластера генов микробных ферментов, участвующего в образовании IPA, в микробиоме кишечника контрольной группы и пациентов с ИБС.
  • P определяли с помощью теста таблицы непредвиденных обстоятельств χ2. E, Обилие кластера генов микробных ферментов, участвующих в формировании IPA в микробиоме кишечника контрольной группы и пациентов с ИБС.
  • P определяли с помощью U-критерия Манна-Уитни. F и G, уровни IPA в сыворотке (F) и фекалиях (G) у пациентов с ИБС и здоровых людей.
  • На всех ящичных диаграммах прямоугольники представляют межквартильные размахи (IQR) между первым и третьим квартилями, а линия внутри прямоугольника представляет медиану; «усы» представляют собой самые низкие или самые высокие значения в пределах 1,5 × IQR от первого или третьего квартиля.
  • Для определения статистической значимости между двумя группами использовался двусторонний критерий суммы рангов Уилкоксона (B и C, n=30) или парный t-критерий (F и G, n=30).
Рисунок 2. Диетический прием индол-3-пропионовой кислоты (IPA) тормозит прогрессирование атеросклероза.
Рисунок 2. Диетический прием индол-3-пропионовой кислоты (IPA) тормозит прогрессирование атеросклероза.

Восьминедельным самцам мышей с дефицитом аполипопротеина E (ApoE-/-) (n=10 на группу), получавших западную диету, вводили IPA (50 мг/кг массы тела [BW]) или носитель (PBS) перорально. через зонд ежедневно в течение 12 недель.

За четыре дня до эвтаназии мышам внутрибрюшинно вводили тиогликолят для получения вызванных тиогликоллатом перитонеальных макрофагов мыши (МПМ) для анализа экспрессии клеточных генов.

А. Репрезентативные микрофотографии окрашивания масляным красным O и количественного анализа площади атеросклеротических бляшек во всей аорте (n = 10, масштабная линейка: 2000 мкм).

B, Репрезентативное окрашивание гематоксилином и эозином и количественная оценка площади поражения синуса аорты (n = 10, масштабная линейка: 250 мкм).

C и D — уровни мРНК (C) и белков (D) ключевых генов биосинтеза, притока и оттока холестерина в MPM, выделенных из 2 групп мышей (n=5). Изолированные MPM объединяли с двумя мышами в каждой группе. E: Репрезентативные микрофотографии экспрессии белка ABCA1 (АТФ-связывающая кассета-переносчик A1) в клетках CD31+, CD68+ или α-актин+, покрывающих атеросклеротические бляшки мышей ApoE-/-, обработанных IPA или PBS (Масштабная полоса: 20 мкм).

D, Репрезентативные изображения 3 независимых экспериментов. Данные C представлены как среднее ± SEM, P были определены с помощью U-критерия Манна-Уитни, данные на других рисунках представлены как среднее ± SD, P были определены с помощью двустороннего непарного t-критерия (A, B).

Рисунок 7. Дефицит индол-3-пропионовой кислоты (IPA) способствует прогрессированию атеросклероза у мышей ApoE-/-.
Рисунок 7. Дефицит индол-3-пропионовой кислоты (IPA) способствует прогрессированию атеросклероза у мышей ApoE-/-.

Самцов 20-недельных мышей ApoE-/-, получавших обычный рацион, случайным образом разделили на 4 группы: диета с обеднением триптофаном (TDD) или TDD с добавлением триптофана (2 г/кг массы тела, TDD+Trp) или TDD+Trp с введение антибиотиков (ампициллин 300 мг/кг массы тела, TDD+Trp+Abx) или TDD+Trp+Abx с добавлением IPA (50 мг/кг массы тела, TDD+Trp+Abx+IPA). Через 4 недели оценивали атеросклеротические поражения. Одну мышь из группы Con antagomiR исключили из экспериментов из-за тяжелой травмы. А. Репрезентативное окрашивание гематоксилином и эозином и количественная оценка площади поражения синуса аорты (TDD+Trp, n=10; TDD, n=9; TDD+Trp+Abx, n=8; TDD+Trp+Abx+IPA, n= 9. Масштабная линейка: 250 мкм). От B до D: перитонеальные макрофаги мыши (MPM), вызванные тиогликолатом, получали для последующего анализа содержания клеточной миР-142-5p (B), экспрессии мРНК ABCA1 (АТФ-связывающей кассеты A1) (C) и экспрессии белка (D). уровни. Д — восстановление 3Н-холестерина с калом (n=6). F: репрезентативные микрофотографии экспрессии белка ABCA1 в клетках CD68+, покрывающих атеросклеротические бляшки, в 4 группах мышей (шкала масштаба: 20 мкм). D. Репрезентативное изображение трех независимых экспериментов. А. Результаты представлены как среднее ± стандартное отклонение; B, C и E. Данные представлены как среднее ± SEM. Скорректированные P определяли с помощью однофакторного дисперсионного анализа в сочетании с тестом множественных сравнений Бонферрони (количество сравнений: 6).

Дискуссии

В данном исследовании определили, что IPA, единственный метаболит триптофана, полученный из микробиоты, существенно снижается в сыворотке пациентов с ИБС и связан с риском АСССЗ. Диетические добавки IPA могут подавлять прогрессирование атеросклероза у мышей ApoE-/-. Механически IPA снижает экспрессию миР-142-5p, что усиливает экспрессию ABCA1 в макрофагах мыши и человека, тем самым облегчая РКИ in vitro и in vivo. Исследования с использованием диеты с дефицитом триптофана и антибиотиков подтвердили критическую роль пищевого триптофана и кишечной микробиоты в выработке IPA и продемонстрировали, что снижение выработки IPA способствует дерепрессии экспрессии макрофагов miR-142-5p, нарушению РКИ макрофагов и прогрессированию атеросклероза при ApoE- /− мыши. Более того, ученые обнаружили, что ось макрофагов miR-142-5p/ABCA1/RCT нарушена у пациентов с ИБС и коррелирует с изменениями уровней IPA в сыворотке.

Открытие взаимосвязи между метаболитом пищевого триптофана, продуцируемым микробами кишечника, и патогенезом АСССЗ дает возможность определить как новые диагностические тесты, так и терапевтические подходы к АСССЗ.

Обширные исследования показали, что микробиота кишечника может производить различные пищевые метаболиты, которые играют важную роль в здоровье хозяина, тогда как дисбаланс или дисбиоз микробиоты кишечника и производных метаболитов связаны с заболеваниями человека. В этих исследованиях мы выявили выраженные изменения микробиома и метаболома у пациентов с ИБС по сравнению со здоровыми людьми. Следует отметить, что измененные метаболиты сыворотки продемонстрировали значительную корреляцию как с измененными функциями микробиома, так и с клиническими показателями ИБС, подразумевая, что микробные метаболиты опосредуют тесную перекрестную связь между хозяином и микробами у пациентов с ИБС. Учитывая это, мы определили IPA как наиболее связанный метаболит и показали наиболее значительное снижение у пациентов с ИБС по сравнению со здоровыми людьми. IPA представляет собой метаболит пищевого триптофана исключительно микробного происхождения, который может всасываться из кишечника в кровоток и демонстрирует высокую степень индивидуальных различий.16,18

Недавние данные, полученные в когорте TwinsUK, показывают, что параметры состава микробиома можно объяснить примерно на 20%. Изменения в циркулирующих уровнях IPA, причем только ~4% объясняются питанием и генетическими параметрами хозяина.36 Мы обнаружили, что биосинтетическая способность IPA в микробиоте кишечника у пациентов с ИБС значительно снижается, что сопровождается поразительным снижением в фекальных уровнях IPA. Кишечные микробы, связанные с IPA, были изучены на мышах. Сообщалось, что виды Clostridium и Peptostreptococcaceae являются основными производителями IPA.33 Наше исследование на людях подтвердило тесную связь IPA с этими видами, что также показало значительное снижение у пациентов с ИБС. . Эти наблюдения позволили предположить, что IPA и родственные ему микробы могут участвовать в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний. В последние годы IPA привлек внимание исследователей как новый защитный фактор при кишечных расстройствах и метаболических заболеваниях.16

Например, уровень IPA в сыворотке был снижен у пациентов с колитом и связан с маркером ремиссии заболевания.19

Уровень циркулирующего IPA был снижен у пациентов с ожирением и повышен после операции по шунтированию желудка.18 В когорте Финского исследования по профилактике диабета уровень IPA в сыворотке натощак был обратно связан с заболеваемостью диабетом 2 типа в течение 1 года. 20

Более того, было показано, что уровни циркулирующего IPA обратно коррелируют с уровнем лодыжечно-плечевого индекс,37 являющийся заменой общего бремени атеросклеротических заболеваний.

Таким образом, обнаружили, что сывороточный IPA отрицательно связан с риском распространенности АССЗ, который остается значимым после поправки на обычные факторы риска АССЗ.

Более того, уровни IPA в сыворотке показали значительную отрицательную корреляцию с тяжестью ИБС и наличием атеросклеротических бляшек. Атеросклероз, классически определяемый накоплением отложений липидов и холестерина в субэндотелиальном пространстве стенки артерии, является основной основой АСССЗ. уменьшилась площадь атеросклеротических бляшек во всей аорте и синусе аорты.

Эти результаты показали, что IPA играет защитную роль при АСССЗ. Отличительной чертой атеросклеротической бляшки являются пенистые клетки, обогащенные эфирами холестерина, которые объясняются нарушениями клеточного гомеостаза холестерина.22

Три ключевых этапа, включая биосинтез, приток и отток холестерина, действуют согласованно, регулируя клеточный гомеостаз холестерина.22

Чтобы проиллюстрировать Молекулярный механизм, с помощью которого IPA подавляет атеросклероз, мы оценили регуляцию IPA на транскрипцию ключевых генов, участвующих в гомеостазе холестерина. Мы обнаружили, что IPA в основном усиливает экспрессию ABCA1, ключевого транспортера, который облегчает работу макрофагов.

IPA на отток холестерина в макрофагах мыши и человека, который демонстрирует усиленный транспорт холестерина из макрофагов к ApoA-I, но не к HDL, в зависимости от дозы. ПЦР и вестерн-блоттинг подтвердили, что IPA увеличивает экспрессию ABCA1, но не ABCG1 или SR-BI в двух макрофагах. Специфическая роль ABCA1 в оттоке холестерина, индуцированном IPA, была подтверждена с помощью подавления ABCA1, которое устраняет усиленный IPA отток холестерина к ApoA-I в 2 макрофагах. Важно отметить, что мы продемонстрировали in vivo, что обработка IPA способствует экспрессии ABCA1 и РКИ макрофагов в печени и кале, что способствует ингибированию прогрессирования атеросклероза у мышей ApoE-/-, получавших WD. Принимая во внимание, что эти эффекты IPA были нарушены у мышей ApoE-/- с нокаутом макрофагов ABCA1. В совокупности эти результаты показали, что IPA способствует RCT макрофагов за счет усиления экспрессии ABCA1, что может быть важным фактором, ответственным за благотворное влияние IPA на прогрессирование атеросклероза.

Сообщается, что образование пенистых клеток макрофагов является ключевым этапом атерогенеза, а стимулирование макрофагов РКИ считается эффективной стратегией ингибирования AS.23,24,26

Поскольку антиатерогенная активность IPA не сопровождалась очевидными побочными эффектами, такими как например, жировая дистрофия печени или гипертриглицеридемия, присутствующая во многих агонистах LXR, способствующих РКИ.38

Выводы

В этом исследовании ученые выявили ранее неизвестную связь между специфическим метаболитом триптофана, полученным из микробиоты кишечника, и АСССЗ. Выработка IPA в кишечнике микроорганизмами существенно снижается у пациентов с АССЗ и отрицательно связана с риском АССЗ, что позволяет предположить, что IPA является потенциальным биомаркером риска АССЗ. Данное исследование предоставило экспериментальные доказательства того, что добавление IPA ингибирует атеросклероз, способствуя обратному транспорту холестерина макрофагами через недавно идентифицированный сигнальный путь miR-142-5p/ABCA1. Снижение IPA в сыворотке способствовало аберрантной сверхэкспрессии миР-142-5p и нарушению оттока холестерина в макрофагах, тем самым ускоряя прогрессирование атеросклероза у мышей ApoE-/-. Дефицит IPA в сыворотке может частично объяснять снижение оттока холестерина из макрофагов и усиление образования пенистых клеток у пациентов с ишемической болезнью сердца.

Диетическое введение IPA или внутривенное введение антагониста miR-142-5p может облегчить или даже регрессировать развитие атеросклеротических бляшек за счет стимулирования обратного транспорта холестерина макрофагами. Это исследование дает молекулярно-механическое понимание того, как микробиота кишечника влияет на метаболизм холестерина у хозяина и способствует патогенезу атеросклероза.

Модификация микробиоты кишечника для увеличения выработки IPA или введение IPA может быть новой и безопасной терапевтической стратегией для предотвращения или замедления атеросклеротического процесса.

Модификация микробиоты кишечника для увеличения выработки IPA или введения IPA с пищей может стать новой стратегией профилактики и лечения АСССЗ.

  • 1.Roth GA, Mensah GA, Johnson CO, Addolorato G, Ammirati E, Baddour LM, Barengo NC, Beaton AZ, Benjamin EJ, Benziger CP, et al; GBD-NHLBI-JACC Global Burden of Cardiovascular Diseases Writing Group. Global burden of cardiovascular diseases and risk factors, 1990-2019: update from the GBD 2019 study.J Am Coll Cardiol. 2020; 76:2982–3021. doi: 10.1016/j.jacc.2020.11.010CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 2.Pennells L, Kaptoge S, Wood A, Sweeting M, Zhao X, White I, Burgess S, Willeit P, Bolton T, Moons KGM, et al; Emerging Risk Factors Collaboration. Equalization of four cardiovascular risk algorithms after systematic recalibration: individual-participant meta-analysis of 86 prospective studies.Eur Heart J. 2019; 40:621–631. doi: 10.1093/eurheartj/ehy653CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 3.Prasher D, Greenway SC, Singh RB. The impact of epigenetics on cardiovascular disease.Biochem Cell Biol. 2020; 98:12–22. doi: 10.1139/bcb-2019-0045CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 4.Ardissino D, Berzuini C, Merlini PA, Mannuccio Mannucci P, Surti A, Burtt N, Voight B, Tubaro M, Peyvandi F, Spreafico M, et al; Italian Atherosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology Investigators. Influence of 9p21.3 genetic variants on clinical and angiographic outcomes in early-onset myocardial infarction.J Am Coll Cardiol. 2011; 58:426–434. doi: 10.1016/j.jacc.2010.11.075CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 5.Malik R, Chauhan G, Traylor M, Sargurupremraj M, Okada Y, Mishra A, Rutten-Jacobs L, Giese AK, van der Laan SW, Gretarsdottir S, et al; AFGen Consortium; Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (CHARGE) Consortium; International Genomics of Blood Pressure (iGEN-BP) Consortium; INVENT Consortium; STARNET; BioBank Japan Cooperative Hospital Group; COMPASS Consortium; EPIC-CVD Consortium; EPIC-InterAct Consortium; International Stroke Genetics Consortium (ISGC); METASTROKE Consortium; Neurology Working Group of the CHARGE Consortium; NINDS Stroke Genetics Network (SiGN); UK Young Lacunar DNA Study; MEGASTROKE Consortium. Multiancestry genome-wide association study of 520,000 subjects identifies 32 loci associated with stroke and stroke subtypes.Nat Genet. 2018; 50:524–537. doi: 10.1038/s41588-018-0058-3CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 6.Ripatti S, Tikkanen E, Orho-Melander M, Havulinna AS, Silander K, Sharma A, Guiducci C, Perola M, Jula A, Sinisalo J, et al. A multilocus genetic risk score for coronary heart disease: case-control and prospective cohort analyses.Lancet. 2010; 376:1393–1400. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61267-6CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 7.Yu E, Rimm E, Qi L, Rexrode K, Albert CM, Sun Q, Willett WC, Hu FB, Manson JE. Diet, lifestyle, biomarkers, genetic factors, and risk of cardiovascular disease in the nurses’ health studies.Am J Public Health. 2016; 106:1616–1623. doi: 10.2105/AJPH.2016.303316CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 8.Liu H, Chen X, Hu X, Niu H, Tian R, Wang H, Pang H, Jiang L, Qiu B, Chen X, et al. Alterations in the gut microbiome and metabolism with coronary artery disease severity.Microbiome. 2019; 7:68. doi: 10.1186/s40168-019-0683-9CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 9.Tang WH, Hazen SL. The gut microbiome and its role in cardiovascular diseases.Circulation. 2017; 135:1008–1010. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.024251LinkGoogle Scholar
  • 10.Witkowski M, Weeks TL, Hazen SL. Gut microbiota and cardiovascular disease.Circ Res. 2020; 127:553–570. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120.316242LinkGoogle Scholar
  • 11.Tang WHW, Li DY, Hazen SL. Dietary metabolism, the gut microbiome, and heart failure.Nat Rev Cardiol. 2019; 16:137–154. doi: 10.1038/s41569-018-0108-7CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 12.Bartolomaeus H, Balogh A, Yakoub M, Homann S, Markó L, Höges S, Tsvetkov D, Krannich A, Wundersitz S, Avery EG, et al. Short-chain fatty acid propionate protects from hypertensive cardiovascular damage.Circulation. 2019; 139:1407–1421. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.036652LinkGoogle Scholar
  • 13.Rodríguez-Morató J, Matthan NR. Nutrition and gastrointestinal microbiota, microbial-derived secondary bile acids, and cardiovascular disease.Curr Atheroscler Rep. 2020; 22:47. doi: 10.1007/s11883-020-00863-7CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 14.Wang Z, Klipfell E, Bennett BJ, Koeth R, Levison BS, Dugar B, Feldstein AE, Britt EB, Fu X, Chung YM, et al. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease.Nature. 2011; 472:57–63. doi: 10.1038/nature09922CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 15.Agus A, Clément K, Sokol H. Gut microbiota-derived metabolites as central regulators in metabolic disorders.Gut. 2021; 70:1174–1182. doi: 10.1136/gutjnl-2020-323071CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 16.Agus A, Planchais J, Sokol H. Gut microbiota regulation of tryptophan metabolism in health and disease.Cell Host Microbe. 2018; 23:716–724. doi: 10.1016/j.chom.2018.05.003CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 17.Gao J, Xu K, Liu H, Liu G, Bai M, Peng C, Li T, Yin Y. Impact of the gut microbiota on intestinal immunity mediated by tryptophan metabolism.Front Cell Infect Microbiol. 2018; 8:13. doi: 10.3389/fcimb.2018.00013CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 18.Jennis M, Cavanaugh CR, Leo GC, Mabus JR, Lenhard J and Hornby PJ. Microbiota-derived tryptophan indoles increase after gastric bypass surgery and reduce intestinal permeability in vitro and in vivo.Neurogastroenterol Motil. 2018; 30:e13178. doi: 10.1111/nmo.13178CrossrefGoogle Scholar
  • 19.Lamas B, Richard ML, Leducq V, Pham HP, Michel ML, Da Costa G, Bridonneau C, Jegou S, Hoffmann TW, Natividad JM, et al. CARD9 impacts colitis by altering gut microbiota metabolism of tryptophan into aryl hydrocarbon receptor ligands.Nat Med. 2016; 22:598–605. doi: 10.1038/nm.4102CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 20.Tuomainen M, Lindström J, Lehtonen M, Auriola S, Pihlajamäki J, Peltonen M, Tuomilehto J, Uusitupa M, de Mello VD, Hanhineva K. Associations of serum indolepropionic acid, a gut microbiota metabolite, with type 2 diabetes and low-grade inflammation in high-risk individuals.Nutr Diabetes. 2018; 8:35. doi: 10.1038/s41387-018-0046-9CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 21.Ouimet M, Barrett TJ, Fisher EA. HDL and reverse cholesterol transport.Circ Res. 2019; 124:1505–1518. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.119.312617LinkGoogle Scholar
  • 22.Chistiakov DA, Bobryshev YV, Orekhov AN. Macrophage-mediated cholesterol handling in atherosclerosis.J Cell Mol Med. 2016; 20:17–28. doi: 10.1111/jcmm.12689CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 23.Cuchel M, Rader DJ. Macrophage reverse cholesterol transport: key to the regression of atherosclerosis?Circulation. 2006; 113:2548–2555. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.104.475715LinkGoogle Scholar
  • 24.Rosenson RS, Brewer HB, Davidson WS, Fayad ZA, Fuster V, Goldstein J, Hellerstein M, Jiang XC, Phillips MC, Rader DJ, et al. Cholesterol efflux and atheroprotection: advancing the concept of reverse cholesterol transport.Circulation. 2012; 125:1905–1919. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.066589LinkGoogle Scholar
  • 25.Westerterp M, Fotakis P, Ouimet M, Bochem AE, Zhang H, Molusky MM, Wang W, Abramowicz S, la Bastide-van Gemert S, Wang N, et al. Cholesterol efflux pathways suppress inflammasome activation, NETosis, and atherogenesis.Circulation. 2018; 138:898–912. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.032636LinkGoogle Scholar
  • 26.Wang HH, Garruti G, Liu M, Portincasa P, Wang DQ. Cholesterol and lipoprotein metabolism and atherosclerosis: recent advances in reverse cholesterol transport.Ann Hepatol. 2017; 16Suppl 1:S27–S42. doi: 10.5604/01.3001.0010.5495CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 27.Mistry RH, Verkade HJ, Tietge UJ. Reverse cholesterol transport is increased in germ-free mice-brief report.Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2017; 37:419–422. doi: 10.1161/ATVBAHA.116.308306LinkGoogle Scholar
  • 28.Hong YF, Kim H, Kim HS, Park WJ, Kim JY, Chung DK. Lactobacillus acidophilus K301 inhibits atherogenesis via induction of 24 (S), 25-Epoxycholesterol-mediated ABCA1 and ABCG1 production and cholesterol efflux in macrophages.PLoS One. 2016; 11:e0154302. doi: 10.1371/journal.pone.0154302CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 29.Du Y, Li X, Su C, Xi M, Zhang X, Jiang Z, Wang L, Hong B. Butyrate protects against high-fat diet-induced atherosclerosis via up-regulating ABCA1 expression in apolipoprotein E-deficiency mice.Br J Pharmacol. 2020; 177:1754–1772. doi: 10.1111/bph.14933CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 30.Koeth RA, Wang Z, Levison BS, Buffa JA, Org E, Sheehy BT, Britt EB, Fu X, Wu Y, Li L, et al. Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis.Nat Med. 2013; 19:576–585. doi: 10.1038/nm.3145CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 31.Wang D, Xia M, Yan X, Li D, Wang L, Xu Y, Jin T, Ling W. Gut microbiota metabolism of anthocyanin promotes reverse cholesterol transport in mice via repressing miRNA-10b.Circ Res. 2012; 111:967–981. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.112.266502LinkGoogle Scholar
  • 32.Zhang Y, Zanotti I, Reilly MP, Glick JM, Rothblat GH, Rader DJ. Overexpression of apolipoprotein A-I promotes reverse transport of cholesterol from macrophages to feces in vivo.Circulation. 2003; 108:661–663. doi: 10.1161/01.CIR.0000086981.09834.E0LinkGoogle Scholar
  • 33.Dodd D, Spitzer MH, Van Treuren W, Merrill BD, Hryckowian AJ, Higginbottom SK, Le A, Cowan TM, Nolan GP, Fischbach MA, et al. A gut bacterial pathway metabolizes aromatic amino acids into nine circulating metabolites.Nature. 2017; 551:648–652. doi: 10.1038/nature24661CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 34.Bartel DP. MicroRNAs: target recognition and regulatory functions.Cell. 2009; 136:215–233. doi: 10.1016/j.cell.2009.01.002CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 35.Pedersen HK, Gudmundsdottir V, Nielsen HB, Hyotylainen T, Nielsen T, Jensen BA, Forslund K, Hildebrand F, Prifti E, Falony G, et al; MetaHIT Consortium. Human gut microbes impact host serum metabolome and insulin sensitivity.Nature. 2016; 535:376–381. doi: 10.1038/nature18646CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 36.Menni C, Hernandez MM, Vital M, Mohney RP, Spector TD, Valdes AM. Circulating levels of the anti-oxidant indoleproprionic acid are associated with higher gut microbiome diversity.Gut Microbes. 2019; 10:688–695. doi: 10.1080/19490976.2019.1586038CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 37.Cason CA, Dolan KT, Sharma G, Tao M, Kulkarni R, Helenowski IB, Doane BM, Avram MJ, McDermott MM, Chang EB, et al. Plasma microbiome-modulated indole- and phenyl-derived metabolites associate with advanced atherosclerosis and postoperative outcomes.J Vasc Surg. 2018; 68:1552–1562.e7. doi: 10.1016/j.jvs.2017.09.029CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 38.Hao Y, Wang X, Zhang F, Wang M, Wang Y, Wang H, Du Y, Wang T, Fu F, Gao Z, et al. Inhibition of notch enhances the anti-atherosclerotic effects of LXR agonists while reducing fatty liver development in ApoE-deficient mice.Toxicol Appl Pharmacol. 2020; 406:115211. doi: 10.1016/j.taap.2020.115211CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 39.Wang Y, Viscarra J, Kim SJ, Sul HS. Transcriptional regulation of hepatic lipogenesis.Nat Rev Mol Cell Biol. 2015; 16:678–689. doi: 10.1038/nrm4074CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 40.Naik SU, Wang X, Da Silva JS, Jaye M, Macphee CH, Reilly MP, Billheimer JT, Rothblat GH, Rader DJ. Pharmacological activation of liver X receptors promotes reverse cholesterol transport in vivo.Circulation. 2006; 113:90–97. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.560177LinkGoogle Scholar
  • 41.Cheng J, Cheng A, Clifford BL, Wu X, Hedin U, Maegdefessel L, Pamir N, Sallam T, Tarling EJ, de Aguiar Vallim TQ. MicroRNA-144 silencing protects against atherosclerosis in male, but not female mice.Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020; 40:412–425. doi: 10.1161/ATVBAHA.119.313633LinkGoogle Scholar
  • 42.Sun Y, Sun J, Tomomi T, Nieves E, Mathewson N, Tamaki H, Evers R, Reddy P. PU.1-dependent transcriptional regulation of miR-142 contributes to its hematopoietic cell-specific expression and modulation of IL-6.J Immunol. 2013; 190:4005–4013. doi: 10.4049/jimmunol.1202911CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 43.Zhang H, Lian Y, Xie N, Cheng X, Chen C, Xu H, Zheng Y. Antagomirs targeting miR-142-5p attenuate pilocarpine-induced status epilepticus in mice.Exp Cell Res. 2020; 393:112089. doi: 10.1016/j.yexcr.2020.112089CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 44.Liu X, Li J, Li X. miR-142-5p regulates the progression of diabetic retinopathy by targeting IGF1.Int J Immunopathol Pharmacol. 2020; 34:2058738420909041. doi: 10.1177/2058738420909041CrossrefGoogle Scholar
  • 45.Teimouri M, Hosseini H, Shabani M, Koushki M, Noorbakhsh F, Meshkani R. Inhibiting miR-27a and miR-142-5p attenuate nonalcoholic fatty liver disease by regulating Nrf2 signaling pathway.IUBMB Life. 2020; 72:361–372. doi: 10.1002/iub.2221CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 46.Zhu M, Zou L, Lu F, Ye L, Su B, Yang K, Lin M, Fu J, Li Y. miR-142-5p promotes renal cell tumorigenesis by targeting TFAP2B.Oncol Lett. 2020; 20:324. doi: 10.3892/ol.2020.12187CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 47.Xu R, Bi C, Song J, Wang L, Ge C, Liu X, Zhang M. Upregulation of miR-142-5p in atherosclerotic plaques and regulation of oxidized low-density lipoprotein-induced apoptosis in macrophages.Mol Med Rep. 2015; 11:3229–3234. doi: 10.3892/mmr.2015.3191CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 48.Rose SA, Wroblewska A, Dhainaut M, Yoshida H, Shaffer JM, Bektesevic A, Ben-Zvi B, Rhoads A, Kim EY, Yu B, et al; Immunological Genome Consortium. A microRNA expression and regulatory element activity atlas of the mouse immune system.Nat Immunol. 2021; 22:914–927. doi: 10.1038/s41590-021-00944-yCrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 49.Sun Y, Sun J, Tomomi T, Nieves E, Mathewson N, Tamaki H, Evers R, Reddy P. PU.1-dependent transcriptional regulation of miR-142 contributes to its hematopoietic cell-specific expression and modulation of IL-6.J Immunol. 2013; 190:4005–4013. doi: 10.4049/jimmunol.1202911CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 50.Virtue AT, McCright SJ, Wright JM, Jimenez MT, Mowel WK, Kotzin JJ, Joannas L, Basavappa MG, Spencer SP, Clark ML, et al. The gut microbiota regulates white adipose tissue inflammation and obesity via a family of microRNAs.Sci Transl Med. 2019; 11:eaav1892. doi: 10.1126/scitranslmed.aav1892CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 51.Gibbons RJ, Chatterjee K, Daley J, Douglas JS, Fihn SD, Gardin JM, Grunwald MA, Levy D, Lytle BW, O’Rourke RA, et al. ACC/AHA/ACP-ASIM guidelines for the management of patients with chronic stable angina: executive summary and recommendations. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines (committee on management of patients with chronic stable angina).Circulation. 1999; 99:2829–2848. doi: 10.1161/01.cir.99.21.2829LinkGoogle Scholar
  • 52.Braunwald E, Antman EM, Beasley JW, Califf RM, Cheitlin MD, Hochman JS, Jones RH, Kereiakes D, Kupersmith J, Levin TN, et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction: executive summary and recommendations. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines (committee on the management of patients with unstable angina).Circulation. 2000; 102:1193–1209. doi: 10.1161/01.cir.102.10.1193LinkGoogle Scholar
  • 53.Sacco RL, Kasner SE, Broderick JP, Caplan LR, Connors JJ, Culebras A, Elkind MS, George MG, Hamdan AD, Higashida RT, et al; American Heart Association Stroke Council, Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia; Council on Cardiovascular Radiology and Intervention; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Epidemiology and Prevention; Council on Peripheral Vascular Disease; Council on Nutrition, Physical Activity and Metabolism. An updated definition of stroke for the 21st century: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association.Stroke. 2013; 44:2064–2089. doi: 10.1161/STR.0b013e318296aecaLinkGoogle Scholar
  • 54.Bolger AM, Lohse M, Usadel B. Trimmomatic: a flexible trimmer for Illumina sequence data.Bioinformatics. 2014; 30:2114–2120. doi: 10.1093/bioinformatics/btu170CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 55.Langfelder P, Horvath S. WGCNA: an R package for weighted correlation network analysis.BMC Bioinformatics. 2008; 9:559. doi: 10.1186/1471-2105-9-559CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 56.Langfelder P, Zhang B, Horvath S. Defining clusters from a hierarchical cluster tree: the Dynamic Tree Cut package for R.Bioinformatics. 2008; 24:719–720. doi: 10.1093/bioinformatics/btm563CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 57.Chen Y, Chen H, Shi G, Yang M, Zheng F, Zheng Z, Zhang S, Zhong S. Ultra-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry quantitative profiling of tryptophan metabolites in human plasma and its application to clinical study.J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2019; 1128:121745. doi: 10.1016/j.jchromb.2019.121745CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 58.Rothhammer V, Mascanfroni ID, Bunse L, Takenaka MC, Kenison JE, Mayo L, Chao CC, Patel B, Yan R, Blain M, et al. Type I interferons and microbial metabolites of tryptophan modulate astrocyte activity and central nervous system inflammation via the aryl hydrocarbon receptor.Nat Med. 2016; 22:586–597. doi: 10.1038/nm.4106CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 59.Teresa Zelante, Rossana G Iannitti, Cristina Cunha, Antonella De Luca, Gloria Giovannini, Giuseppe Pieraccini, Riccardo Zecchi, Carmen D’Angelo, Cristina Massi-Benedetti, Francesca Fallarino, et al. Tryptophan catabolites from microbiota engage aryl hydrocarbon receptor and balance mucosal reactivity via interleukin-22.Immunity. 2013; 39:372–85. doi: 10.1016/j.immuni.2013.08.003CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 60.Douglas W Fadrosh, Bing Ma, Pawel Gajer, Naomi Sengamalay, Sandra Ott, Rebecca M Brotman, Jacques Ravel. An improved dual-indexing approach for multiplexed 16S rRNA gene sequencing on the Illumina MiSeq platform.Microbiome. 2014; 2:6. doi: 10.1186/2049-2618-2-6CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 61.Wang D, Zou T, Yang Y, Yan X, Ling W. Cyanidin-3-O-β-glucoside with the aid of its metabolite protocatechuic acid, reduces monocyte infiltration in apolipoprotein E-deficient mice.Biochem Pharmacol. 2011; 82:713–719. doi: 10.1016/j.bcp.2011.04.007CrossrefMedlineGoogle Scholar