Mycobacterium tuberculosis (Mtb), возбудитель туберкулеза (ТБ), в 2021 году унесла более 1,6 миллиона жизней.
Впервые с 2005 года число смертей от ТБ в мире увеличивается. Эти тенденции указывают на острую необходимость разработки новых вакцинных и терапевтических стратегий. Традиционно при разработке вакцин основное внимание уделялось созданию быстрого, надежного и эффективного адаптивного иммунного ответа. Однако последние исследования показывают, что врожденная иммунная система может претерпевать долгосрочные изменения в виде тренированного иммунитета, которые влияют на исход инфекции и могут стать важными компонентами эффективной противотуберкулезной вакцины.
Первые исследования тренированного иммунитета были посвящены центральному тренированному иммунитету, долгосрочным изменениям в стволовых клетках кроветворной системы, которые приводят к функциональным изменениям в короткоживущих сегментах врожденных клеток (т.е. моноцитах, NK-клетках, дендритных клетках). В более поздних исследованиях изучалось врожденное обучение тканевых резидентных макрофагов и было показано, что на эти клетки также влияет предшествующее воздействие. Тканевые макрофаги могут реагировать на отдаленные повреждения и воспаление, подвергаться долгосрочным изменениям и демонстрировать измененный ответ на бактерии после легочной вирусной инфекции.
Резидентные альвеолярные макрофаги (АМ) легких являются первыми клетками, которые инфицируются вдыхаемыми Mtb и вступают в клеточно-защитную реакцию, опосредованную транскрипционным фактором Nrf2, который препятствует их способности эффективно контролировать рост бактерий. В данном исследовании мы изучили, как предварительное воздействие микобактерий перепрограммирует АМ и изменяет общий врожденный ответ легких на аэрозольное воздействие Mtb. Чтобы оценить диапазон пластичности АМ, мы решили сравнить эффекты подкожной вакцинации БЦЖ (scBCG) с эффектами, возникающими в модели инфицирования Mtb (coMtb).
БЦЖ, живая аттенуированная противотуберкулезная вакцина, получаемая из M. bovis и обычно вводимая в младенческом возрасте, обеспечивает защиту от диссеминированного заболевания в педиатрии, но менее эффективна против легочного заболевания у взрослых. Помимо усиления Mtb-специфических адаптивных реакций, основанных на общих антигенах, вакцинация БЦЖ приводит к изменениям в кроветворении и эпигенетическому перепрограммированию миелоидных клеток в костном мозге, раннему привлечению моноцитов и распространению Mtb, а также к врожденной активации дендритных клеток, критических для прайминга Т-клеток.
Интраназальная вакцинация БЦЖ защищает от Streptococcus pneumoniae и вызывает долгосрочную активацию АМ. Недавнее исследование показало, что одним из механизмов, с помощью которого вакцинация БЦЖ может вызывать врожденные тренирующие эффекты на АМ, помимо изменений в популяции моноцитов, является изменение микробиома кишечника и микробных метаболитов. Вакцинация БЦЖ также ассоциируется с эффектами тренированного иммунитета у людей, включая хорошо описанные снижение неонатальной смертности по всем причинам и защиту от рака мочевого пузыря.
Модель coMtb создается путем внутрикожной инокуляции вирулентных Mtb в уши мышей и приводит к сдерживаемой, но персистирующей инфекции Mtb в лимфатических узлах. Эта модель воспроизводит наблюдения как у людей, так и у приматов, согласно которым предварительное заражение Mtb-инфекцией обеспечивает защиту от последующего заражения через форму сопутствующего иммунитета. В предыдущем исследовании мы обнаружили, что coMtb приводит к защите от аэрозольной инфекции Mtb и защищает мышей от гетерологичных воздействий, включая инфекцию Listeria monocytogenes и экспансию клеток меланомы B16, что свидетельствует о значительном ремоделировании врожденных иммунных реакций. Мы обнаружили, что АМ мышей с coMtb вызывают более выраженный воспалительный ответ на Mtb-инфекцию по сравнению с АМ контрольных мышей, а усиление активации АМ после инфекции, измеряемое по экспрессии MHC II, зависит от IFNγR-сигнализации.
В данном исследовании мы установили, что как БЦЖ, так и coMtb ускоряют раннюю активацию и рекрутирование врожденных клеток и вызывают более сильный провоспалительный ответ на Mtb in vivo со стороны AM. В легочной среде AM вакцинированных БЦЖ мышей вызывают мощный интерферон-ассоциированный ответ, в то время как AM coMtb мышей вызывают более широкий воспалительный ответ, в котором не доминируют интерферон-стимулированные гены. Используя scRNA секвенирование, мы выявили изменения в частоте и фенотипе макрофагов, обитающих в дыхательных путях, после воздействия микобактерий, с обогащением как интерферон-ассоциированных, так и провоспалительных популяций AM.
В целом наши исследования свидетельствуют о значительном и длительном ремоделировании АМ после воздействия микобактерий, при этом имеются доказательства как внутренних изменений АМ, так и вклада измененной микросреды легких. Сравнение моделей БЦЖ и coMtb подчеркивает пластичность АМ в дыхательных путях и возможности направленного воздействия на их функции с помощью вакцинации или терапии, ориентированной на хозяина.