- Центральная нервная система (ЦНС) как ткань, сильно зависящая от О2, особенно чувствительна к изменениям уровня роль в ЦНС. Нарушение окислительно-восстановительного баланса (окислительный дистресс) тесно связано с нейродегенерацией. включая серьезные долгосрочные дегенеративные заболевания, такие как как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, Хантингтона заболевание и боковой амиотрофический склероз.
Cobley, J. N., Fiorello, M. L. & Bailey, D. M. 13 reasons why the brain is susceptible to oxidative stress. Redox Biol. 15, 490–503 (2018).
Tarafdar, A. & Pula, G. The role of NADPH oxidases and oxidative stress in neurodegenerative disorders. Int. J. Mol. Sci. 19, ijms19123824 (2018).
Sbodio, J. I., Snyder, S. H. & Paul, B. D. Redox mechanisms in neurodegeneration: from disease outcomes to therapeutic opportunities. Antioxid. Redox Signal. 30, 1450–1499 (2019).
- Высокие уровни оксидантов могут вызвать гибель клеток, как обсуждалось. уже, и, следовательно, уровни NOX поддерживаются на низком уровне в покоящиеся клетки ЦНС, обеспечивая низкое устойчивое состояние потока H2O2. Поддержание окислительно-восстановительного гомеостаза мозга также требуется адекватная функция антиоксидантных селенопротеинов, что предполагает взаимодействие между поглощением селенопротеин Р из плазмы крови в астроциты (основной тип глиальных клеток головного мозга) и последующее снабжение нейронов вновь синтезированными селенопротеинами для увеличить их антиоксидантную способность.
Redox Signal. 30, 1450–1499 (2019).
Steinbrenner, H. & Sies, H. Selenium homeostasis and antioxidant selenoproteins in brain: implications for disorders in the central nervous system. Arch. Biochem. Biophys. 536, 152–157 (2013).
- Поражения ЦНС, такие как накопление белковых агрегатов, связанных нейродегенеративных заболеваний, вызывают активацию Активность NOX и образование окислителей — с участием обоих нейроны и микроглия (основные фагоциты в мозг, которые служат клетками, поддерживающими нейроны). нейрональный гибель клеток может происходить клеточно-автономным образом и неавтономным образом из-за этих взаимодействий астроциты и микроглия. Другие типы поражения ЦНС могут также активируют микроглию, повышают регуляцию NOX2 и увеличивают Поколение АФК. Как правило, этот ответ предназначен для защищает, очищая от мусора и поддерживая нейроны выживание. Однако в некоторых случаях микроглия становится чрезмерно активированной, перепроизводит и секретирует АФК и реактивные формы. виды азота, что приводит к нейровоспалению и препятствует выживанию нейронов и олигодендроглии.
Lepka, K. et al. Iron-sulfur glutaredoxin 2 protects oligodendrocytes against damage induced by nitric oxide release from activated microglia. Glia 65, 1521–1534 (2017)
- Кроме того, ишемические состояния приводят к усиление активности NOX4 как в нейронах, так и в эндотелиальных клетках, что, в свою очередь, вызывает нейрональную аутотоксичность и разрушение гематоэнцефалического барьера.
Casas, A. I. et al. NOX4-dependent neuronal autotoxicity and BBB breakdown explain the superior sensitivity of the brain to ischemic damage. Proc. Natl Acad. Sci. USA 114, 12315–12320 (2017)
- Как уже говорилось, H2O2 является важным фактором. поддерживая рост аксонов и регулируя пролиферацию клеток. Поэтому неудивительно, что после травмы или ампутация, нервы резко увеличивают выработку окислители, прежде всего H2O2, который способствует возобновлению роста аксонов и регенерация тканей.
Meda, F. et al. Nerves, H2O2 and Shh: three players in the game of regeneration. Semin. Cell Dev. Biol. 80, 65–73 (2018).
- Новый аспект стимулирующей роли оксидантов в регенерации после аксонального повреждения. травма связана с доставкой производящего H2O2 NOX2 на сайт. NOX2 доставляется макрофагами. через экзосомы, которые впоследствии включаются в поврежденные аксоны посредством эндоцитоза, что в конечном итоге приводит к регенерация аксонов.
Hervera, A. et al. Reactive oxygen species regulate axonal regeneration through the release of exosomal NADPH oxidase 2 complexes into injured axons. Nat. Cell Biol. 20, 307–319 (2018)
- Дальнейшее подчеркивание плейотропии функций АФК и тонкого баланса между окислительным эустрессом и страдания, недавние результаты подчеркивают важность производства митохондриальной H2O2 для поддержания правильная работа нейронов. В частности, транскриптомные, метаболомические, биохимические, иммуногистохимические и поведенческий анализ показал, что снижение продукции H2O2 в астроцитах за счет сверхэкспрессии каталазы вызывает изменения в окислительно-восстановительном процессе мозга, углеводов, липидов и аминокислот пути кислотного метаболизма, связанные с нейрональными функция.
Vicente-Gutierrez, C. et al. Astrocytic mitochondrial ROS modulate brain metabolism and mouse behaviour. Nat. Metab. 1, 201–211 (2019).
Что касается действия АФК в ЦНС, имеются также данные о том, что оксиданты являются медиаторами психологических стрессовых реакций.
Более того, воздействие хронического психологического стресса способствует окислительному повреждению нуклеиновых кислот и липидов (что может способствовать старению, вызванному стрессом; см. также обсуждение старения позже)208. Как было показано на крысах, психосоциальный стресс вызывает раннее усиление окислительного стресса, вызываемого NOX2, в гипоталамусе, что в конечном итоге приводит к изменению поведения.
Легкий психологический стресс у людей может повысить психобиологическую устойчивость к окислительному повреждению.
Aschbacher, K. et al. Good stress, bad stress and oxidative stress: insights from anticipatory cortisol reactivity. Psychoneuroendocrinology 38, 1698–1708 (2013). Aschbacher, K. & Mason, A. E. Eustress, distress and oxidative stress: promising pathways for mind-body medicine. In Oxidative Stress: Eustress and Distress (ed. Sies, H.) 583–617 (Academic, 2020).
Хорошо изученным видом психологического стресса является шумовой стресс. Повреждающее воздействие шума на сосудистую функцию и воспалительные реакции включает специфическую активацию NOX3 во внутреннем ухе, что открывает возможности для терапии потери слуха.
Golbidi, S., Li, H. & Laher, I. Oxidative stress: a unifying mechanism for cell damage induced by noise, (water-pipe) smoking, and emotional stress-therapeutic strategies targeting redox imbalance. Antioxid. Redox Signal. 28, 741–759 (2018).
Münzel, T. et al. Effects of noise on vascular function, oxidative stress, and inflammation: mechanistic insight from studies in mice. Eur. Heart J. 38, 2838–2849 (2017)
Rousset, F., Carnesecchi, S., Senn, P. & Krause, K. H. NOX3-targeted therapies for inner ear pathologies. Curr. Pharm. Des. 21, 5977–5987 (2015).
Кроме того, причины психических (нейропсихиатрических) расстройств включают нарушение функции митохондрий, что указывает на роль окислительно-восстановительной передачи сигналов в этих расстройствах.
Lugrin, J., Rosenblatt-Velin, N., Parapanov, R. & Liaudet, L. The role of oxidative stress during inflammatory processes. Biol. Chem. 395, 203–230 (2014).
Иммунная система, воспаление и заживление ран. Окислительные механизмы важны для функционирования иммунной системы не только для защиты от инфекционных агентов, но и для критических поэтапных функций, необходимых для сложных процессов, таких как заживление ран. Роль окислительно-восстановительных реакций в воспалении и в иммунологии широко изучена, и здесь суммированы лишь некоторые основные моменты.
Pei, L. & Wallace, D. C. Mitochondrial etiology of neuropsychiatric disorders. Biol. Psychiatry 83, 722–730 (2018).
Nathan, C. & Cunningham-Bussel, A. Beyond oxidative stress: an immunologist’s guide to reactive oxygen species. Nat. Rev. Immunol. 13, 349–361 (2013). A review bridging immunology and redox biology
В ответ на порез кожи образование NO и O2·− способствует сужению сосудов и изменению проницаемости сосудов; эйкозаноиды, включая реактивные окисленные липиды, участвуют в рекрутировании и активации тромбоцитов; передача окислительно-восстановительных сигналов контролирует пролиферацию и дифференцировку фибробластов; нейтрофилы также привлекаются оксидантами и затем генерируют более мощные окислители, убивающие микробы; а во время процесса заживления ран окислительно-восстановительные сигналы вызывают пролиферацию эндотелиальных клеток и кератиноцитов. В таких процессах фагоциты, в частности нейтрофилы, являются основными источниками O2 ·- и H2O2
Эти оксиданты также участвуют в формировании внеклеточных ловушек нейтрофилов, которые поддерживают захват и уничтожение бактерий.
Brinkmann, V. et al. Neutrophil extracellular traps kill bacteria. Science 303, 1532–1535 (2004).
Kenny, E. F. et al. Diverse stimuli engage different neutrophil extracellular trap pathways. eLife. 6, e24437 (2017)
Существует множество примеров функционирования АФК в иммунной системе, и мы приводим лишь несколько дополнительных примеров. При выработке антител плазматическими клетками оксиданты необходимы для правильного сворачивания и созревания иммуноглобулинов.
Anelli, T., Sannino, S. & Sitia, R. Proteostasis and “redoxtasis” in the secretory pathway: tales of tails from ERp44 and immunoglobulins. Free Radic. Biol. Med. 83, 323–330 (2015).
Митохондриальные оксиданты также участвуют в передаче сигналов врожденного иммунитета.
Graude, J. Reprogramming of mitochondrial metabolism by innate immunity. Curr. Opin. Immunol. 56, 17–23 (2018).
Например, происходит существенная перестройка суперкомплексов дыхательной цепи макрофагов при переходе из состояния покоя в активированное состояние, что приводит к повышению уровня оксидантов. Это, в свою очередь, влияет на последующую передачу сигналов, которая включает воспалительную сому NLRP3 и высвобождение цитокинов и хемокинов.
В частности, было показано, что пробиотические кишечные бактерии способствуют генерации H2O2 как напрямую, так и путем стимуляции продукции H2O2 в энтероцитах при контакте.
Генерация H2O2 может способствовать защите от патогенов и способствовать передаче окислительно-восстановительных сигналов в энтероцитах, включая передачу сигналов NRF2, которая обеспечивает
Заживления ран
Цитопротекторные и репаративные реакции, например, в случае воспаления.
Воспаление является первым шагом в процессе заживления ран, и неудивительно, что оксиданты являются важными медиаторами этого процесса. АФК участвуют в защите от патогенов, стимуляции ангиогенеза и пролиферации, а также в миофибробластах, которые реконструируют внеклеточный матрикс, чтобы запечатать рану. В соответствии с этими важными функциями оксидантных сигналов процесс заживления ран характеризуется окислительно-восстановительными градиентами.
Abais, J. M., Xia, M., Zhang, Y., Boini, K. M. & Li, P. L. Redox regulation of NLRP3 inflammasomes: ROS as trigger or effector? Antioxid. Redox Signal. 22, 1111–1129 (2015).
Jones, R. M. & Neish, A. S. Redox signaling mediated by the gut microbiota. Free Radic. Biol. Med. 105, 41–47 (2017).
Aviello, G. & Knaus, U. G. NADPH oxidases and ROS signaling in the gastrointestinal tract. Mucosal Immunol. 11, 1011–1023 (2018).
Эксперименты с ампутацией хвоста головастика Xenopus laevis (с использованием Hyper) и ампутацией хвостового плавника у рыб данио (с использованием Hyper) показали, что H2O2 формирует тканемасштабные градиенты при повреждении тканей и последующей регенерации.
Редокс-градиенты возникают из-за физического разделения источников и стоков окислителей; такие градиенты обеспечивают полярность для упорядоченной обработки сложных последовательностей биомолекулярных реакций. В мигрирующих клетках, таких как фибробласты, продукция H2O2 происходит на переднем крае клетки, при этом градиент H2O определяет стабильность клеточных выступов, влияя на динамику сети актиновых филаментов. В целом нарушение выработки оксидантов препятствует заживлению ран.
Love, N. R. & Chen, Y. Amputation-induced reactive oxygen species are required for successful Xenopus tadpole tail regeneration. Nat. Cell Biol. 15, 222–228 (2013).
Levigne, D., Modarressi, A., Krause, K. H. & Pittet-Cuenod, B. NADPH oxidase 4 deficiency leads to impaired wound repair and reduced dityrosinecrosslinking, but does not affect myofibroblast formation. Free Radic. Biol. Med. 96, 374–384 (2016)
Однако избыточное производство оксидантов (окислительный дистресс) в месте раны неизбежно ухудшает заживление раны, и, следовательно, баланс между выработкой АФК и удалением АФК является ключом к обеспечению бесперебойного закрытия раны.
Диабет
Особое значение это имеет при диабете, который связан с увеличением продукции оксидантов в различных тканях. В ранах больных сахарным диабетом накоплению АФК способствуют несколько патологических механизмов, что приводит к осложнениям заживления ран у таких пациентов.
Kunkemoeller, B. & Kyriakides, T. R. Redox signaling in diabetic wound healing regulates extracellular matrix deposition. Antioxid. Redox Signal. 27, 823–838 (2017)
Следующие заключения позже...
.