Сосудистый эндотелий, единственный клеточный слой, выстилающий просвет кровеносных сосудов, играет решающую роль в поддержании сосудистой функции, а эндотелиальная дисфункция является основной начальной причиной сердечно-сосудистых заболеваний.
Регуляция функции эндотелия имеет важный окислительно-восстановительный компонент, а окислительный стресс и воспаление являются основными причинами сердечно-сосудистых заболеваний.
Handy, D. E. & Loscalzo, J. Responses to reductive stress in the cardiovascular system. Free Radic. Biol. Med. 109, 114–124 (2017).
Отражая плейотропию АФК, NOX4 оказывает как полезную, так и вредную активность в эндотелиальной окислительно-восстановительной регуляции44. Формирование новых капилляров при ангиогенезе включает в себя множество механизмов окислительно-восстановительного контроля.
Schröder, K. Redox control of angiogenesis. Antioxid. Redox Signal. 30, 960–971 (2019).
С одной стороны, поддержание физиологически низких уровней H2O2 с помощью NOX4 способствует расширению сосудов, поддержанию функции эндотелия, снижению артериального давления и ремоделированию сосудов. С другой стороны, супрафизиологический поток через NOX4 приводит к стрикции сосудов, эндотелиальной дисфункции, гипертензии и провоспалительному состоянию за счет секреции цитокинов и хемокинов, что способствует развитию атеросклероза и аневризмы.
Förstermann, U., Xia, N. & Li, H. Roles of vascular oxidative stress and nitric oxide in the pathogenesis of atherosclerosis. Circ. Res. 120, 713–735 (2017)
Siu, K. L. et al. NOX isoforms in the development of abdominal aortic aneurysm. Redox Biol. 11, 118–125 (2017)
Изоформы NOX1, NOX2 и NOX5 также играют роль в сердечно-сосудистых заболеваниях. Эти ферменты производят O2·−, который реагирует с NO с образованием пероксинитрита. Белково-тирозиновое нитрование с участием пероксинитрата является процессом с потенциально вредными последствиями, поэтому скоординированная экспрессия и контроль эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) с помощью NOX-ферментов являются обязательными.
В некоторых условиях, например, у пациентов с диабетом, eNOS может стать генератором O2 ·- в процессе, известном как разобщение: активность eNOS переключается на поддержку одновременного производства O2 ·-, тем самым способствуя выработке пероксинитрата.
Также представляет интерес окислительно-восстановительная регуляция сосудистой сети, включающая межорганные коммуникации и, в частности, сигналы от жировой ткани. Жировая ткань секретирует гормоны (адипокины), которые регулируют окислительно-восстановительное состояние сосудов и обеспечивают связь между ожирением и сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Stocker, R. & Keaney, J. F. Jr. Role of oxidative modifications in atherosclerosis. Physiol. Rev. 84, 1381–1478 (2004).
Обширные более ранние исследования также подтвердили вклад АФК в сердечно-сосудистые заболевания в качестве ключевых медиаторов образования атеросклеротических бляшек, способствуя окислению липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), генерируя окисленные ЛПНП (окс-ЛПНП).
Stocker, R. & Keaney, J. F. Jr. Role of oxidative modifications in atherosclerosis. Physiol. Rev. 84, 1381–1478 (2004).
Генерация АФК происходит в местах повреждения эндотелия, которое вызвано самим окс-ЛПНП, а также физическими или химическими силами из-за нарушения кровотока и инфекции, при этом эндотелиальные клетки, макрофаги и гладкомышечные клетки вносят вклад в нагрузку АФК.
Затем окс-ЛПНП повреждает эндотелиальные клетки, вызывая воспаление, которое приводит к привлечению макрофагов, которые затем поглощают окс-ЛПНП и трансформируются в пенистые клетки, образующие бляшки.
rinity, J. D., Broxterman, R. M. & Richardson, R. S. Regulation of exercise blood flow: role of free radicals. Free Radic. Biol. Med. 98, 90–102 (2016)
Jackson, M. J. Redox regulation of muscle adaptations to contractile activity and aging. J. Appl. Physiol. 119, 163–171 (2015).