Усиливаемая вакцинами конкуренция позволяет рационально заменять штаммы бактерий в кишечнике

Колонизация кишечного просвета предшествует инвазивной инфекции для широкого спектра энтеропатогенных и условно-патогенных бактерий.

Ученые уже давно исследуют вакцины против патогенных кишечных микробов, особенно тех, против которых антибиотики стали неэффективны из-за резистентности. Однако это непростая задача, поскольку иммунная система кишечника работает иначе, чем иммунная система всего остального организма. Эмма Слэк, профессор Цюрихского технологического института вместе с международной группой исследователей продемонстрировали, как можно создать высокоэффективную пероральную вакцину против кишечных патогенов: не только ввести вакцину, но и комбинировать ее с безвредными бактериями, которые конкурируют с патогенными микробами за питательные вещества и, таким образом, вытесняют их. Ученые продемонстрировали это в исследовании на мышах, результаты которого они опубликовали в журнале Science.

Благодаря комбинированному подходу авторы смогли не только предотвратить заражение мышей сальмонеллами, но и эффективно бороться с уже укоренившимися бактериями E. coli. В обоих случаях применение вакцины или одних только безвредных бактерий имело значительно меньший эффект. Для того чтобы конкурирующие штаммы успешно соперничали с патогенными микробами, необходимо, чтобы они развивались в максимально схожих условиях, то есть обитали в одном и том же отделе кишечника, могли справляться с одинаковой кислотностью и уровнем кислорода, а также использовать одни и те же питательные вещества.

Исследователи выбрали или создали подходящие штаммы-конкуренты. В рамках исследования они продемонстрировали, что с помощью генной инженерии можно создать высокоэффективный штамм-конкурент сальмонелл. Однако это можно сделать и без генной инженерии, если умело подобрать и скомбинировать штаммы, встречающиеся в природе, что исследователи продемонстрировали на примере комбинации трех встречающихся в природе штаммов E. coli. «Хотя мы можем уничтожить патогенные бактерии с помощью вакцины, для достижения долгосрочного успеха нам нужны безвредные микроорганизмы, которые заполнят образовавшуюся нишу в экосистеме кишечника», - объясняет Слэк.

"Это как в садоводстве. Если вы хотите избежать появления сорняков на каком-то участке сада, то после прополки вы должны посадить там другие растения. Если вы оставите почву пустой, сорняки просто вырастут снова".

"Мы показали, что сочетание пероральной вакцинации со сконструированными или отобранными штаммами-конкурентами позволяет исключить патоген и заменить штамм в просвете кишечника мышей. Этот подход может применяться как профилактически для предотвращения инвазии нетифоидных штаммов сальмонелл, так и терапевтически для вытеснения укоренившейся кишечной палочки. Для эффективной конкуренции с помощью вакцины необходимы как интактный адаптивный иммунитет, так и конкуренция в метаболической нише. Наши результаты свидетельствуют о том, что антитела слизистой оболочки эволюционировали, чтобы работать в контексте микробной экологии кишечника, влияя на исход конкуренции. Это имеет широкие последствия для устранения патогенных и устойчивых к антибиотикам бактериальных резервуаров и для рациональной инженерии микробиоты", - рассказала Слэк.

Как показали предыдущие исследования, кишечная флора некоторых людей естественным образом включает штаммы бактерий, которые конкурируют с патогенными бактериями и тем самым сдерживают их развитие. Если в рамках нового подхода вместе с вакцинацией вводить штаммы-конкуренты, возможно, удастся добиться эффективной защиты даже у тех людей, у которых нет таких штаммов-конкурентов. Одним из главных преимуществ нового подхода является то, что он вытесняет патогенные бактерии без необходимости применения антибиотиков. Он также эффективен против резистентных к антибиотикам микроорганизмов. Это было бы особенно важно, например, в случае трансплантации органов, когда пациенты вынуждены принимать иммунодепрессанты. Исследователи подчеркивают, что это открыло бы путь к сокращению использования антибиотиков. Также такой подход может быть полезен перед поездками в дальние страны, где циркулируют штаммы бактерий, к которым иммунная система не готова.

В текущем исследовании ученые использовали модельные патогены, чтобы продемонстрировать, что их можно вытеснить из кишечника. Теперь перед исследователями стоит большая задача - применить полученные результаты к клинически значимым штаммам микроорганизмов, а также к людям. Возможно, когда-нибудь люди смогут проглатывать капсулу, содержащую как вакцину, так и бактерии-конкуренты.