Революционное открытие показывает, что астроциты, звездчатые клетки мозга, играют ключевую роль в регулировании жирового обмена и ожирения. Эти клетки воздействуют на кластер нейронов, известный как GABRA5, эффективно действуя как «переключатель» регулирования веса. Результаты исследования опубликованы в научном журнале Nature Metabolism.
Было показано, что новый препарат KDS2010 способствует снижению веса у мышей, страдающих ожирением, без снижения потребления пищи, даже при соблюдении диеты с высоким содержанием жиров. Это может стать революционным достижением в лечении ожирения, которое позволит людям худеть без ущерба для аппетита и без отказа от жиров.
Это важное событие, которое дает надежду одному миллиарду людей, страдающих ожирением во всем мире. Исследователи во главе с директором Джастином ЛИ (Justin LEE) из Центра познания и социальности (CCS) Института фундаментальных наук (IBS) открыли новую информацию о регуляции жирового обмена.
В центре внимания их исследования лежат звезчатые клетки головного мозга, известные как «астроциты». Кроме того, ученые объявили об успешных экспериментах на животных с использованием недавно разработанного препарата «KDS2010», который позволил мышам успешно снизить вес, не прибегая к диетическим ограничениям.
Сложный баланс между потреблением пищи и расходом энергии контролируется гипоталамусом головного мозга. Хотя известно, что нейроны латерального гипоталамуса связаны с жировой тканью и участвуют в жировом обмене, их точная роль в регуляции жирового обмена остается загадкой.
Исследователи обнаружили кластер нейронов в гипоталамусе, которые специфически экспрессируют рецептор тормозного нейромедиатора «ГАМК (гамма-аминомасляная кислота)». Было обнаружено, что этот кластер связан с субъединицей α5 рецептора GABAA и поэтому был назван кластером GABRA5.
На модели мышей с ожирением, вызванным диетой, ученые наблюдали значительное замедление активности нейронов GABRA5 и продолжили изучение этого вопроса, пытаясь ингибировать активность этих нейронов GABRA5, используя хемогенетические методы.
Это, в свою очередь, вызвало снижение теплопродукции (потребления энергии) в бурой жировой ткани, что привело к накоплению жира и увеличению веса. С другой стороны, когда нейроны GABRA5 в гипоталамусе были активированы, мыши смогли добиться успешного снижения веса. Это говорит о том, что нейроны GABRA5 могут действовать как переключатель регуляции веса.
В ходе нового удивительного и неожиданного поворота событий исследовательская группа обнаружила, что астроциты в латеральном гипоталамусе регулируют активность нейронов GABRA5. Количество и размеры реактивных астроцитов увеличиваются, и они начинают сверхэкспрессировать фермент МАО-В (моноаминоксидаза В).
Этот фермент играет решающую роль в метаболизме нейротрансмиттеров в нервной системе и преимущественно экспрессируется в реактивных астроцитах. Это приводит к выработке большого количества тонизирующей ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты), которая подавляет окружающие нейроны GABRA5.
Также было обнаружено, что подавление экспрессии гена MAO-B в реактивных астроцитах может снизить секрецию ГАМК, тем самым обращая вспять нежелательное ингибирование нейронов GABRA5. Используя этот подход, исследователям удалось увеличить выработку тепла в жировой ткани мышей, страдающих ожирением, что позволило им добиться снижения веса даже при соблюдении высококалорийной диеты. Это экспериментально доказывает, что фермент МАО-В в реактивных астроцитах может быть эффективной мишенью для лечения ожирения без ущерба для аппетита.
Кроме того, на модели мышей с ожирением был протестирован селективный и обратимый ингибитор МАО-В «KDS2010», который был передан биотехнологической компании Neurobiogen в 2019 году и в настоящее время проходит клинические испытания фазы 1. Новые препараты дали замечательные результаты, продемонстрировав существенное снижение накопления жира и веса без какого-либо влияния на количество потребляемой пищи.
«Предыдущие методы лечения ожирения, направленные на гипоталамус, в основном были сосредоточены на нейронных механизмах, связанных с регуляцией аппетита. Чтобы преодолеть эту проблему, мы сосредоточились на ненейрональных «астроцитах» и определили, что реактивные астроциты являются причиной ожирения», – комментирует автор исследования.
Директор центра Джастин ЛИ заключил: «Учитывая, что ожирение было признано Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) «новым инфекционным заболеванием XXI века», мы рассматриваем KDS2010 как потенциальное средство лечения ожирения следующего поколения, которое может эффективно бороться с ожирением, не подавляя аппетит».
Авторы другого исследования утверждают, что различные диеты одинаково влияют на снижение веса