Иммунная система отличает собственные клетки организма от чужеродных клеток-захватчиков, в основном путём проверки белков. Клетки расщепляют белки на короткие фрагменты и загружают их в главный комплекс гистосовместимости (MHC), который представляет пептид Т-клеткам для проверки. Используя параллельную стратегию , клетки также могут представлять липиды Т-клеткам через белок, именуемый кластером дифференцировки 1 (CD1).[1] Хотя ученым было известно о существовании липидных антигенов, большая часть иммунологических исследований сосредоточена на белковых антигенах, что оставляет много вопросов о роли CD1 и липидов.
В исследовании протяжённостью в 14 лет группа иммунологов взяла на себя обязательство охарактеризовать CD1. В публикации в журнале Cell они показали, что CD1 может соединяться с сотнями липидов для представления Т-клеткам.[2]
«У нас никогда не было такой подробной карты липидома CD1», — сказала Патрисия Баррал, иммунолог из Королевского колледжа Лондона, которая не участвовала в этой работе. — Это позволит нам задуматься о различных типах липидов, которые могут действовать как активирующие или как ингибирующие липиды, и о том, могут ли они контролировать Т-клеточный ответ в различных контекстах».
По словам Бранча Муди, иммунолога из Гарвардского университета и соавтора исследования, иммунологи потратили более 40 лет на изучение того, как Т-клетки реагируют на пептидные антигены, а не на липидные. Аминокислотную последовательность белка легко вывести из последовательности гена, что может быть одной из причин «уклона» в сторону белков. Липидные структуры выявить труднее, и исследования в прошлом были сосредоточены на отдельных типах CD1, а не на целом ансамбле, который включает четыре различных варианта (от CD1a до CD1d), что затрудняет сравнение. В этом исследовании «у нас есть все четыре белка вместе, что позволяет нам определить закономерности, принадлежащие каждой конкретной изоформе», — сказал Шоусён Хуан, соавтор и иммунолог из Университета Цинциннати.
Группа исследовала липиды, которые естественным образом связывают CD1. Раньше для выделения CD1 исследователям приходилось использовать детергент, растворяющий клеточную мембрану, но он также смывает прикреплённые липиды.[3] Чтобы избежать потери липидов, Хуан и его коллеги отказались от детергента и создали секретируемую форму CD1, удалив участок мембраны.
Затем они собрали прикреплённые липиды и использовали высокопроизводительную жидкостную хроматографию, чтобы разделить их в зависимости от того, насколько быстро они проходят через вертикальную колонку под давлением. В зависимости от структуры липидов, некоторые плохо прилипали к стенке колонки и быстро проходили сквозь нее, тогда как другие прикреплялись прочно и проходили позже, позволяя липидам со временем отделяться. Затем каждый липид был разбит на фрагменты и пропущен через масс-спектрометр для определения массы и заряда каждого фрагмента. На основе этих данных исследователи собрали воедино структуру и особенности каждого липида, в результате чего составили длинный список липидов, которые, вероятно, влияют на Т-клетки.
Было известно, что лишь небольшое количество липидов связывают CD1, но новый липидомный анализ увеличил это число до более чем 1600.[4] Более того, все четыре типа CD1 имеют более половины общих липидов, что, по предположению Баррала, может повысить иммунонадзорную способность Т-клеток. «Даже если это один и тот же липид, он не обязательно сидит одинаково в разных молекулах CD1», — предположила она. — Это повлияет на то, что видит рецептор Т-клеток».
Учёные обнаружили, что подвиды CD1 предпочтительно загружают некоторые липиды в зависимости от длины цепи. Например, CD1a предпочитает более короткие цепи (от 38 до 40 атомов углерода), чем CD1d (от 42 до 46 атомов углерода). Особый интерес для исследователей представляла молекула CD1b, которая предпочитала короткие липиды с длиной цепи от 30 до 38 атомов углерода, хотя ее бороздка достаточно велика, чтобы удерживать вдвое больший размер. Это привело команду к гипотезе, что бороздка CD1b может удерживать два коротких липида одновременно. Разрешив кристаллическую структуру комплекса CD1b-липид, они обнаружили, что два липида занимают верхнюю и нижнюю камеры бороздки, предполагая, что только верхний липид контактирует с рецепторами Т-клеток (TCR).
Нижний липид, возможно, служит молекулярным стулом для верхнего и может оставаться на месте при обмене коротких липидов в верхней камере. Муди и его команда обнаружили, что CD1b преимущественно связывается с более короткими липидами. «В статье 2001 года мы загадочным образом обнаружили, что очень легко загрузить и представить коротко-цепочечные липиды, и очень трудно получить липиды с длинной цепью», — прокомментировал Муди.[5] — Теперь мы понимаем, почему. Чтобы получить большие липиды внутри CD1, вам придется удалить два заполнителя вместо только верхнего».
Белки разрезаются на короткие, но различимые пептидные фрагменты перед тем, как они будут представлены TCR, но загруженные липиды не подвергаются заметному процессингу.[6] Это неудивительно, поскольку липидные цепи содержат множество повторяющихся звеньев, которые стали бы неразличимы, если их укоротить. Кроме того, Муди отметил, что они также трудно перевариваются клетками. «Химически насыщенный углеводород чрезвычайно стабилен. Их можно сварить в кислоте, и всё с ними будет в порядке».
Эти липидные антигены происходят из клеток человека и могут служить для обучения Т-клеток отличать собственные липиды организма от липидов инфекционных микробов. Муди отметил, что некоторые из этих липидов могут также влиять на иммунный ответ при аутоиммунных заболеваниях или раке. С другой стороны, некоторые из них могут не играть никакой иммунной роли, а служить заполнителями в гидрофобной водоотталкивающей бороздке до тех пор, пока не будет загружен липидный антиген. Некоторые из наиболее часто загружаемых липидов могут включать в себя заполнители, такие как производные сфингомиелина и фосфатидилхолина, но исследователи не смогли найти ни одного доминирующего липида, а это означает, что в бороздку набиваются разнообразные липиды.
В будущем команда надеется, что их липидомная стратегия будет использоваться для изучения того, как клетки представляют микробные липиды Т-клеткам во время инфекции. CD1 загружает небольшое количество микробных липидов, но этот тип липидомного анализа может выявить гораздо больше.[7]
Нацеливание на CD1 также может иметь терапевтические преимущества, и исследователи ищут молекулы, которые блокируют представление CD1 липидов Т-клеткам, тем самым ослабляя иммунные реакции. Баррал поддерживает эту идею, отмечая, что рецепторы CD1 у людей существенно не различаются. «Это может сделать их очень хорошей мишенью для терапевтических вмешательств», — отметила она.
Конфликт интересов
Муди консультирует компанию Pfizer и владеет интеллектуальной собственностью через Mass General Brigham (заявка 29618-0390P01).
Ссылки
1. Ogg G, et al. Capturing the antigen landscape: HLA-E, CD1 and MR1. Curr Opin Immunol. 2019;59:121-129.
2. Huang S, et al. CD1 lipidomes reveal lipid-binding motifs and size-based antigen-display mechanisms. Cell. 2023;186(21):4583-4596.
3. Adams EJ. Lipid presentation by human CD1 molecules and the diverse T cell populations that respond to them. Curr Opin Immunol. 2014;26:1-6.
4. Shahine A, et al. Novel molecular insights into human lipid-mediated T cell immunity. Int J Mol Sci. 2021;22(5):2617.
5. Moody DB, et al. Lipid length controls antigen entry into endosomal and nonendosomal pathways for CD1b presentation. Nat Immunol. 2002;3:435-442.
6. Evnouchidou I, van Endert P. Peptide trimming by endoplasmic reticulum aminopeptidases: Role of MHC class I binding and ERAP dimerization. Hum Immunol. 2019;80(5):290-295.
7. Burchill L, Williams SJ. From the banal to the bizarre: Unravelling immune recognition and response to microbial lipids. Chem Commun (Camb). 2022;58(7):925-940.
Автор — Камаль Нахас (Kamal Nahas), PhD — независимый научный журналист и научный сотрудник в Великобритании.
Перевод — Андрей Прокипчук, «XX2 ВЕК».
Вам может быть интересно: