Международная группа исследователей при участии ученых факультета биологии и биотехнологии НИУ ВШЭ выявила причины агрессивности опухоли у пациентов с колоректальным раком. Оказалось, что одну из ключевых ролей в процессах метастазирования играет форма белка CD44. Результаты работы опубликованы в журнале Molecular Oncology.
Исследование проведено в рамках Программы фундаментальных исследований НИУ ВШЭ.
Рак кишечника занимает третье место по распространенности среди всех онкологических заболеваний. Зачастую он никак себя не проявляет, обнаруживается лишь на поздних стадиях и плохо поддается лечению. Решающим фактором, определяющим выживаемость пациентов с колоректальным раком, является наличие метастазов в других органах. В 90% случаев именно метастазы становятся причиной смерти больных с раком кишечника.
Опухолевые клетки, открепившиеся от первичной опухоли, могут впоследствии образовать метастазы только в том случае, если среди них есть стволовые опухолевые клетки. О наличии таких клеток говорит повышенный уровень экспрессии белка CD44: при развитии онкологических заболеваний его количество часто сильно возрастает. При этом CD44 отличается многообразием изоформ — различных форм одного белка, происходящих от одного и того же гена. Предыдущие исследования показали, что в опухолях колоректального рака присутствуют третья и четвертая изоформы, но их роль в развитии онкологии оставалась противоречивой.
Международный коллектив исследователей при участии ученых факультета биологии и биотехнологии НИУ ВШЭ проанализировал данные пациентов c раком кишечника и сравнил уровень экспрессии тотального белка CD44 и отдельных его изоформ. Оказалось, что у людей с большей экспрессией третьей изоформы течение заболевания и выживаемость были лучше. При этом у пациентов с высокой экспрессией четвертой изоформы опухоль вела себя более агрессивно и метастазировала.
Благодаря анализу данных пациентов авторам исследования удалось выявить, что эти две изоформы одного и того же белка регулируют в организме одинаковые процессы, но в противоположных направлениях: изоформа 3 способствует тому, чтобы клетка «дышала» и вела себя спокойно, в то время как изоформа 4 провоцирует гипоксию, которая способствует более агрессивному поведению опухолевых клеток.
Диана Мальцева, один из авторов исследования, заведующая Международной лабораторией микрофизиологических систем НИУ ВШЭ:
Если клеткам опухоли не хватает кислорода, они начинают подавать сигналы, чтобы сосуды прорастали внутрь опухоли. Когда сосуды близко, злокачественным клеткам легче попасть в кровоток, распространиться по организму и снова проникнуть в ткань в удаленном от первичной опухоли месте. Если в первичной опухоли были стволовые клетки, которые сумели отделиться, они смогут образовать новую опухоль, метастаз. Кроме того, гипоксия приводит к трансформации самих опухолевых клеток, делая их более агрессивными, что, по-видимому, играет ключевую роль в случае колоректального рака с высокой экспрессией изоформы 4 рецептора CD44.
Ученые также экспериментально подтвердили свою гипотезу о роковой роли CD44. В ходе эксперимента клетки колоректального рака человека, в которых подавили экспрессию белка СD44, подсадили мышам. Несмотря на то что клетки образовывали первичную опухоль, выживаемость мышей становилась лучше. У животных с «выключенным» геном, кодирующим белок CD44, образовывалось значительно меньше метастазов в легких, печени и костном мозге по сравнению с контрольной группой мышей, которым подсаживали раковые клетки с активным CD44.
Диана Мальцева, один из авторов исследования, заведующая Международной лабораторией микрофизиологических систем НИУ ВШЭ:
Мы впервые получили ответы на очень важные вопросы: какая изоформа CD44 самая опасная для человека с раком кишечника, как связаны между собой третья и четвертая изоформы, что будет, если подавить экспрессию этого белка. Но многое нам еще только предстоит узнать. Например, при трансформации нормальной ткани в опухолевую увеличивается экспрессия изоформы 3, а вот способность опухоли к дальнейшему распространению, по-видимому, определяется уже изоформой 4. Возможно, течение и агрессивность колоректального рака зависит именно от соотношения этих двух изоформ.
Результаты исследования могут стать первым шагом на пути к созданию нового метода лечения рака кишечника: ингибирование четвертой изоформы белка CD44 позволило бы снизить вероятность появления метастазов у пациентов и значительно сократить смертность от колоректального рака.
IQ