Обычно сражение с той или иной болезнью протекает так: медицина прогрессирует, и смертность в единицу времени начинает снижаться. К сожалению, с раком этот подход не вполне работает, от чего число его жертв на планете постоянно растет. Может ли ядерная медицина – включая ее самые передовые технологии – стать тем факелом, что прижжет головы гидрам рака?
Что умножает число голов гидры?
Порядка 17% всех смертей на Земле – результат рака. Абсолютная цифра огромна – порядка десяти миллионов человек в год. Еще хуже то, что она растет (для всех обществ, у которых в принципе есть обширная медицинская статистика), причем темпами быстрее роста населения Земли.
До недавних пор научпоп объяснял это так: продолжительность жизни людей растет, от этого растет и число тех, кто “успевает дожить” до своего онкологического заболевания. Другой вариант объяснений: теперь просто диагностика была лучше.
Но врачи и ученые хорошо знают, что и смерть от рака, и многие его виды (те, что различимы на коже) умели хорошо диагностировать еще сто лет назад. И, кроме того, ученые владеют оценкой смертности и заболеваемости с учетом разных возрастов. По ней получалось, что человек что 50, что 70, что скольки угодно лет еще полвека назад заболевал раком существенно реже, чем сегодня. Да и число раковых смертей на душу населения было ниже. Естественно, возникал вопрос: почему? Когда-то популярные объяснения про роль ДДТ и экологических загрязнений очевидно не работали: сегодня в развитых странах воздух, вода и почвы много чище, чем полвека назад, но раковая смертность только выросла.
Ответ на эту загадку у науки появился всего пять лет назад. Группа ученых выяснила: частота онкологических заболеваний жестко связана с рождаемостью и размером семьи. Если семья бездетна или в ней один ребенок – рак туда придет с большей вероятностью, чем если их два или больше. Эта корреляция сохранялась и после выравнивания по возрастам, и после учетам социально-экономических факторов, и после учета многих других дополнительных факторов. Члены многодетных семей сталкиваются с раком в два с лишним раза реже, чем бездетные.
Паззл сложился: еще 30 лет назад одна женщина на нашей планете за жизнь рожала 3,02 ребенка, а уже в 2010-х – только 2,52. Ряд демографов ожидают, что уже в ближайшие годы эта цифра снизится ниже 2,1.
Перед нами грозное штормовое предупреждение: текущее снижение рождаемости означает, что рак станет куда более частым явлением уже в ближайшие десятки лет. Особенно тревожно то, что больше всего частота онкологии растет у людей среднего и молодого возраста. Скажем, для Штатов люди среднего возраста болеют раком в полтора раза чаще, чем полсотни лет назад – и ученые, которые это установили, ожидают, что уже скоро частота вырастет вдвое. Разумеется, следует понимать, что для России эти прогнозы еще актуальнее, потому что в ней, как и, например, в Японии, Гонконге, Сингапуре, Южной Корее и на Тайване рождаемость на одну женщину даже ниже, чем в США.
Получается что-то вроде борьбы Геракла с Гидрой: медицина, в первую очередь ядерная+химиотерапия, может вылечить уже большинство случаев рака. Но смертность в абсолютных цифрах не снижается. Потому что на месте каждого конкретного побежденного случая болезни возникает новый. Рак постоянно “получает подкрепления” от меняющейся демографической ситуации, и все демографы солидарны в том, что число рождений будет снижаться во всем обозримом будущем.
Как прижечь головы гидры?
К счастью, в этой борьбе есть и серьезная надежда. С 1990 года смертность от рака с учетом разности возрастов все же снизилась на 15%. Да, за это же время абсолютное число умерших от рака увеличилось на три четверти. Да, на душу населения прирост составил 21%. Но если бы не радикальное старение населения за эти четыре десятка лет все было бы иначе: смертность упала бы.
Что обеспечило такой большой успех и можно ли его развить?
Увы, в ряде областей прогресс в борьбе с раком идет достаточно медленно. Хирургические операции возможны далеко не всегда, и это инвазивное лечение, имеющее серьезные последствия и риски. Химиотерапия тоже не всегда может быть панацеей, потому что опухолевая клетка – это, по сути, человеческая клетка, просто с отключенными механизмами смерти. То есть чисто химическое лекарство, способное убивать клетки опухоли, неизбежно будет наносить большой ущерб и окружающим здоровым клеткам. Собственно, поэтому при их длительном приеме онкологические больные могут получить снижение числа кровяных телец, снижение иммунитета или выпадение волос.
Большая надежда когда-то возлагалась на вакцины от рака. Но мутации рака в разных людях различны, поэтому тут нужно создавать индивидуальную вакцину под каждого из миллиардов землян – очень сложная задача, вряд ли решаемая практически.
Все это означает, что технический прогресс в ядерной медицине – сегодня среди ключевых орудий в борьбе с ростом смертности от рака. Куда же она эволюционирует сегодня?
От внешнего – к внутреннему
Радиофармацевтические лекарственные препараты (РФЛП) разнообразны. Например, есть среди них диагностические. Это “метки” с низкой радиационной активности, которые двигаются с кровью по организму, давая увидеть, где в нем есть проблемы с кровотоком и где именно находится раковая опухоль и ее метастазы. Такие РФЛП могут быть основаны на очень низкой концентрации фтора-18. Это сверхбыстро делящийся изотоп: он распадается за пару часов, поэтому долгосрочного влияния на организм не дает.
Одной диагностикой рак не победишь, поэтому среди радиофармпрепаратов, разумеется, есть и те, что лечат. Их тоже две группы, которые часто обозначают как ”закрытые” и “открытые”. Вторый вводятся в тело человека в “некапсулированном”виде и способны распространяться по нему “во все стороны”. Пример открытых РФЛП - это ряд изотопов йода. Наше тело активно и быстро накапливает йод в щитовидной железе, и если кто-то имеет опухоль именно там – радионуклид йода доберется до нее и уничтожит опухоль, не вредя остальном организму.
Но далеко не всегда тот или иной изотоп будет накапливаться нашим телом в какой-то одной точке. Тогда разумны и закрытые радиофармпрепараты – например, заключенные в металлические капсулы. Ясно, что капсула по всему телу путешествовать не начнет: куда ее временно имплантируют, там она и разрушит опухолевую ткань.
Как это часто бывает в реальном мире, разделение на категории на практике неидеально. Часть радиофармпрепаратов по факту работают и на диагностику, и на лечение. Скажем, препараты фосфора-32 могут и “находить” опухоли – ведь их клетки накапливают фосфор быстрее обычных – и накапливаться в ней, причем ровно по той же причине больше “любви” опухолевой ткани к этому элементу.
В то же время, период полураспада у него примерно 14 суток. А значит, нормальные ткани нашего тела не пострадают: они накапливают фосфор медленно, и за две недели просто не успеют получить с ним опасную дозу.
Может возникнуть вопрос: а нужно ли использовать изотопы фосфора для диагностики, разве нет других методов? Как ни странно, но из-за описанных выше свойств этого изотопа, доза, которую получает человек при “фосфорной” диагностике даже меньше, чем с обычным рентгеновским снимком.
Но даже если мы говорим об использовании фосфора-32 уже в лечении, то и тут доза оказывается ниже, чем при традиционной лучевой терапии, когда излучение приходит извне тела. Оно и понятно: фосфор-32 – бета-эмиттер, то есть излучает бета-частицы, у которых свободный пробег в теле очень небольшой. Поэтому для поражения опухоли нужно его совсем немного. Впрочем, пока это не значит, что больной может прийти в больницу и попросить вместо рентгена диагностику или терапию с использованием радиофармпрепаратов.
Стоит напомнить, что есть препараты с еще меньшей “дальностью” излучения – конкретно актиний-225, не так давно прошедший продвинутые клинических испытаний. Он – альфа-излучатель — то есть при распаде он выбрасывает не гамма-фотоны или бета-частицы, а лишь альфа-частицы – по сути, “ободранное” ядро атома гелия. Его масса в сравнении с бета-частицами (не говоря уже о гамма-фотонах) огромна, а значит, свободный пробег в теле человека очень низок. На этом коротком отрезке он рассеивает свою довольно значительную энергию – и может повредить опухоли, “не достав”, в силу ограниченного пробега, до здоровых тканей.
Половина всего актиния-225 в РФЛП распадается за 10 дней. Иными словами, вскоре после гибели опухолевых клеток он просто исчезнет, и не окажет воздействия на остальные, здоровые ткани. Неудивительно, что в Государственном научном центре — Физико-энергетическом институте интенсивно работают над наращиванием производства актиния. Недавно здесь были достигнуты большие результаты – за счет обновления схемы выделения актиния в генераторной системе торий-229/актиний-225.
Перспективные альфа-излучатели не исчерпываются актинием-225. Скажем, радий-223 похож на описанный изотоп актиния быстрым полураспадом (примерно 11 с половиной суток), но при этом для организма он “похож” на кальций. А поскольку из этого металла в значительной степени построены наши кости, то радий-223 может – что и отличает его от актиния по наиболее эффективным зонам – быстро накапливаться в костях. Опухоли там тоже возникают, но попасть внутрь кости бывает непросто. А попав туда, крайне нежелательно давать “дальнобойное” или длительное излучение – и здесь именно быстро распадающиеся альфа-излучатели незаменимы.
«Росатом» уже работает над организацией их производства и для этого строит радиофармацевтический завод в Обнинске Калужской области. Планируется начать здесь производство уже в 2024 году – и актиния-225 и лютеция-177. При этом препарат на основе радия-223 по итогам года уже в производстве и показал, что по эффективности и безопасности не уступает импортному аналогу (при этом еще и дешевле). Препараты на лютеции-177 (против нейроэндокринных опухолей и рака простаты) уже помогли первым пациентам в Федеральном научно-клиническом центре медицинской радиологии и онкологии ФМБА в Димитровграде.
Спрятаться в капсуле: как бороться с раком, не выходя за пределы металлического убежища
Как мы уже описали выше, за счет “слишком коротких рук” многие радиофармпрепараты безопасны для организма в целом даже несмотря на то, что доставляют к опухоли довольно высокую локальную дозу – до 12 грей в час. Причина – в физике: если препарат отдает свою энергию через электроны (бета-эмиттер), то те “далеко не убегут” (свободный пробег в сантиметры), а еще более тяжелые альфа-частицы останавливают и считанные миллиметры опухолевой ткани.
Одним из примеров таких излучателей является и цезий-131, который вводят не открытым способом, а в небольших микроисточниках. Например, их уже используют первичного лечения рака простаты. Часто бывает необходимость терапии и после хирургической операции, чтобы предотвратить “контрнаступление” рака из небольших уцелевших островков опухолевой ткани. Например, так делают после операций по немелкоклеточному раку легкого или по удалению внутричерепных опухолей. А еще им лечат рецидивы меланомы (в случае глаз и гинекологической локализации). Неудивительно, что его считают исключительно важным среди всех современных РФЛП.
Но это не значит, что потенциал этого препарата уже полностью освоен и не имеет перспектив для роста. Не так давно в нашей стране стали вводить герметичные микроиголки-сиды внутрь опухоли простаты. Это позволяет проводить лечение максимально “прицельно”, отдавая почти всю энергию РФЛП опухоли.
Почему понадобилась иголка? Дело в том, что просто металлическая капсула просто так до простаты не доберется. Можно, конечно, провести операцию и поместить ее туда. Но каждая операция для ракового больного – это и так испытание. А конкретно операции в районе простаты иной раз заканчиваются половой дисфункцией. Иголку можно ввести хирургический манипуляцией – то есть вовсе без операции и подобных рисков.
Возникает вопрос: а почему так нельзя было начать делать раньше? Как ни странно, и здесь ответ – все тот же прогресс в медицине. Компьютерная томография и УЗИ в наши дни достигли таких разрешений, что позволяют точно понять где именно в простате находится опухоль, и ввести иголку “куда надо” без необходимости локализации опухоли глазами хирурга при визуальном контакте.
Кстати, те же новые возможности сделали реальностью и еще одну важную форму доставки радиофармпрепаратов – полимерную нить. Почему она вообще актуальна? Если даже хирург поместит капсулу “куда надо” в ходе операции, слишком резко дернувшийся после пробуждения пациент может сделать так, что капсулу – она ведь очень мала! – банально выдавит из опухоли в здоровую ткань рядом.
А вот если поместить капсулы на полимерную нить, то они при всем желании “далеко не убегут”: “поводок” не даст. В наши дни можно однозначно сказать: “закрытые” РФЛП довольно удачны. Долгосрочное выживание больных после их использования стало заметно более частым.
Важно понимать: в случае радиофармпрепаратов абсолютно необходимо не только производить сами медицинские радиоизотопы, но и “упаковку” для них. Скажем, в нашей стране операции с “закрытыми” препаратами на той же простате существенно реже, чем на Западе (на одного жителя). Причина проста: радионуклидов хватает, но они, во многом, экспортируются, без их использования внутри страны. Источники с такими препаратами в нашей стране пока вводятся считаными тысячами в год. Да, этого достаточно, чтобы накопить статистику – а выживаемость за десять лет после лечения там 98%, более, чем оптимистично. И даже среди людей, слишком поздно попавших на диагностику (самая уязвимая категория) десятилетняя выживаемость – 79%, что много.
Но это куда меньше, чем могло бы быть. Скажем, в Штатах лечение “капсулами” и иными микроисточниками получает несколько десятков тысяч пациентов с раком простаты в год.
И это объяснимо: вплоть до 2014 года множество радиофармпрепаратов закрытого типа были только импортными. То есть “Росатом” делал изотоп, его вывозили, за рубежом к нему добавляли “упаковку” и возвращали внутрь страны, но уже радикально дороже. Естественно, что очень дорогое лечение вряд ли будет очень массовым.
2014 год сдвинул эту довольно парадоксальную ситуацию с мертвой точки. После 2015 года капсулы для радиофармпрепаратов наконец начали делать в России. Оказалось, что сделать титановую капсулу в 4,5 на 0,8 миллиметров не особенно и сложно. Кроме нее в тех же йодных РФЛП для лечения простаты не так много всего: йод-125 в составе йодида серебра, да золотая полоска, позволяющая потом легко заметить крошечную капсулу на рентгеновском снимке. Откуда появились те же капсулы с йодом? Их стали делать на опытном производства в ФЭИ имени Лейпунского, внес свой вклад и Государственный научный центр – Физико-энергетический институт..
Важно отметить, что РФЛП на базе радиоактивного йода используют и для диагностики нейробластом у детей. Это позволяет понимать, как идет лечения, нет ли метастаз и с учетом трудностей такой диагностики — речь идет о весьма существенно вкладе в борьбу с детским раком. И такие препараты на основе метайодбензилгуанидина уже начали поставлять в российские больницы «Радиевый институт им. В.Г. Хлопина» и АО «В/О «Изотоп».
“Закрытые” радиофармпрепараты применяют не только против рака простаты, но и при новообразованиях в матке, груди и коже. Кроме этого, х можно использовать против отдельных видов рака мозга и глаза, тем более, что при хирургическом лечении рака глаза неизбежно резкое падение зрения. А вот радиофармпрепарат на основе рутения-100 может вылечить такую болезнь и при сохранении зрения.
Конечно, это не значит, что радиофармпрепараты – “полная защита” против рака. Все же РФЛП отлично борются с раком “сидящим на месте”. А вот когда он дает метастазы, распространяются по организму через кровеносную систему – ситуацию совсем иная. Впрочем, для баланса отметим, что прогресс в лечении из-за этого инструмента ядерной медицины огромно. Так можно лечить даже раковых больных лишь посещающие больницы – а при хирургическом пути лечения это невозможно.
Иные частицы
Выше мы пояснили, почему радиофармпрепараты в ряде случаев предпочтительнее лучевой терапии. Но, все же, не всегда – благо и она не стоит на месте и активно совершенствуется.
В том числе и в России. Хотя пока большинство систем лучевой терапии у нас импортные, с 2017 НИИТФА делает и свою установку такого рода — КЛТ-6 «Оникс». В чем ее отличие от предыдущих поколений?
Традиционные источники излучения лучевой терапии часто работают с кобальтом-60. Он излучает гамма-фотоны в энергией 1,2 мегаэлектровольта (МЭВ). Бывают и установки с энергией фотонов до 0,4 МэВ, уже в рентгеновском, а не гамма-диапазоне. Чем ниже энергия фотона, тем ниже его “убойное” воздействие, что может быть как хорошо, так и плохо для лечения. В ряде случаев 1,2 МэВ ощутим не хватает. Например, для получения качественного снимка часто хорошо бы поднять энергию фотона. А для поражения крупной раковый опухоли далеко от кожных покровов это еще нужнее.
И здесь в игру вступает КЛТ-6. Его основа – это не кобальт-60, а ускоритель электронов. Он придает излучаемым электронам энергии в 2,5 – для получения снимка опухоли (его делает специальный томограф, входящий в состав “Оникса”). Система может не только диагностировать, но и лечить – используя гамма-фотоны до 6,0 МэВ, то есть намного больше, чем у кобальта-60. Чтобы получить их, используется тормозное излучение, возникающее когда электрон тормозится в электромагнитном поле аппарата. То есть перед нами система лучевой терапии, практически не нуждающаяся в обычном радионуклиде – и при этом весьма эффективная.
В чем это проявляется? КЛТ-6 нужно меньше сеансов лечения, чем обычному аппарату – ведь энергия фотонов выше. При этом система из 120 подвижных вольфрамовых пластин не дает пучку излучения отклониться в сторону, и повредить здоровые ткани.
Но надо признать, что есть и иные способы обойти проблему поражения здоровых тканей. Такую возможность дает кривая Брэгга. Это график, показывающий вероятность ионизации мишени в зависимости от расстояния, которое та или иная частица пройдет в этой мишени. Многие атомы – включая такой распространенный. как водород – имеют низкую вероятность ионизации, пока не достигнут определенного нижнего порога энергии, то есть не “выдохнутся”, двигаясь через ту или иную среду.
Это значит, что из протонов (ядро атома водорода) в ускорители можно сделать своего рода “фугас”. То есть частицу, которая “взорвется”, ионизируя клетку, не у границы кожи человека, а лишь когда пройдет на строго определенное расстояние внутрь него. До этого он не отдаст свою энергию клеткам – а достигнув порога ионизации отдаст сразу всю.
Используя такой физический эффект применяют протонную терапию. Ее легко перенести в новую точку (как лучевую), но при этом для здоровых клеток она также безопасна как радиофармпрепараты. Другой подход, активно развиваемый “Росатомом”: замена протонов на ионы углерода. Их масса много больше, то есть и удар по раковым клеткам у них сильнее. Кроме того, за счет больших размеров они рвут сразу обе цепочки ДНК раковой клетки. Это важно, потому что в отличие от обычной человеческой клетки опухолевая может выжить даже после разрыва одной из двух цепочек ее ДНК,
Особо короткоживущие – особенно дорогие
Выше мы пояснили, почему“Росатом” в последние годы уделяет большое внимание именно короткоживущим изотопам – у которых полураспад длится от считаных часов до нескольких суток. Они действительно обеспечивают лечение с наименьшими побочками и при этом большой эффективности. Однако ясно, что при таком времени жизни нужно наладить очень короткую и быструю цепочку поставок от центров наработки таких изотопов до больниц.
Чтобы закрыть этот вопрос, госкорпорация решила создать специальный циклотронный комплекс на базе Радиевого института имени Хлопина в Санкт- Петербурге. В него выходит циклотрон СС_30 особо большой мощности, заточенный конкретно под получение этого продукта. На данный момент это по сути уникальное производство, такую сложную технологию наработки и выделения мало кто может реализовать на практике. Между тем, для эффективной борьбы с раком без таких систем не обойтись: они, в целом ряде случаев, куда гибче наработки медицинских изотопов в реакторах.
Подведем итоги. Ядерная медицина – в тесном взаимодействии с химиотерапией и не только – каждый день спасает немало жизней. Она делает это и диагностикой, возможности которой ранее были просто недоступны, и радиофармпрепаратами, и работая над протонно-углеродной терапией.
Все это внушает существенный оптимизм. Надвигающийся раковый шторм не застанет человечество безоружным. Нам есть чем прижигать головы гидры – даже если их число и кажется бесконечным.
