Ученые синтезировали противовирусные соединения из биологически активного вещества лишайника — усниновой кислоты. Вещества от 2 до 8 раз снижали активность фермента, необходимого для размножения коронавируса, а также препятствовали проникновению частиц возбудителя в клетки. Полученные соединения потенциально могут использоваться в качестве препаратов для лечения COVID-19. Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в New Journal of Chemistry.
Несмотря на то, что пандемия COVID-19 официально закончилась, вирус сохраняется среди населения и мутирует в новые варианты, которые могут вызвать вспышки заболеваемости в будущем. Так, с 25 сентября по 22 октября 2023 года во всем мире было зарегистрировано более полумиллиона новых случаев заражения коронавирусной инфекцией. Поэтому поиск эффективных препаратов против вируса SARS-CoV-2 не потерял своей актуальности.
Ученые из Новосибирского института органической химии имени Н. Н. Ворожцова СО РАН (Новосибирск) использовали усниновую кислоту, в больших количествах содержащуюся в лишайниках, для создания нового противовирусного препарата. В более ранних исследованиях авторы показали, что она обладает противомикробными, противоопухолевыми, противовоспалительными и противовирусными свойствами. В этой работе исследователи выделили два доступных изомера — геометрических варианта — усниновой кислоты из лишайников и синтезировали на ее основе новые соединения с серо- и азотсодержащими заместителями. В результате ученые получили 36 производных усниновой кислоты, различающихся по строению и составу заместителей. Затем исследователи протестировали, способны ли синтезированные соединения подавлять работу основной вирусной протеазы — фермента, участвующего в синтезе новых ДНК вируса. Оказалось, что производные усниновой кислоты замедляют работу фермента в 2,3-8,4 раза.
Затем ученые смоделировали взаимодействие между производными усниновой кислоты и активным центром протеазы. Авторы обнаружили, что эти молекулы успешно взаимодействовали с аминокислотами активного центра, необходимыми для ферментативной функции протеазы. Таким образом, формирование этих связей позволяет эффективно нарушить работу фермента и прервать жизненный цикл вируса.
Также исследователи протестировали полученные соединения на клетках эпителия почки мартышки, которые пытались заразить шестью штаммами коронавируса. Активность синтезированных веществ была ниже, чем у коммерческого противовирусного препарата ремдесивира примерно в 2,71 раза. Однако выбранные для анализа производные усниновой кислоты оказались в 1,24-1,5 раз менее токсичными для клеток. Таким образом, они потенциально могут использоваться при лечении разных штаммов коронавируса, оставаясь более безопасными для человека. Кроме того, с помощью молекулярного моделирования и псевдовирусных частиц, несущих на своей поверхности гликопротеин S (спайк), необходимый для связывания вируса с клеткой хозяина, авторы показали, что производные усниновой кислоты подавляют проникновение вируса в клетки.
«Полученные соединения одновременно проявляют свою активность как ингибиторы вирусной протеазы и препятствуют входу вируса в клетки, что потенциально повысит их эффективность во время лечения. В дальнейшем мы планируем провести эксперименты с использованием животных моделей для подтверждения активности разработанных нами противовирусных агентов», — рассказывает руководитель проекта, поддержанного грантом РНФ, Ольга Яровая, доктор химических наук, ведущий научный сотрудник Новосибирского института органической химии имени Н.Н. Ворожцова СО РАН.
Также в исследовании приняли участие ученые из Алтайского государственного университета (Барнаул), Государственного научного центра вирусологии и биотехнологии «ВЕКТОР» Роспотребнадзора (Кольцово) и Уфимского института химии Уфимского федерального исследовательского центра (Уфа), Молекулярное моделирование проводила теоретическая группа «Кванты и динамика».