"Самое большое стремление человека - это исправить и совершенствовать самого себя." (Великие цитаты Интернета: Холодов Д.)
Технология по редактированию генома - единой записи всей информации о жизнедеятельности организма, носителем которой у человека является ДНК, называется CRISPR. Такое "хрустящее" название происходит от сокращения сложного названия технологии, которая позволяет сначала найти нужную последовательность нуклеотидов в ДНК (ген), затем его "вырезать" и "удалить" из ДНК и поместить на его место другой ген.
Имея такую технологию, кажется, что вот оно - эра создания лучшего человека, совершенного человека - наступила!
Как в романах братьев Стругацких, у которых люди не болели и имели защиту от всех инфекционных болезней с рождения, так как им были внедрены гены устойчивости ко всем болезням, а для межгалактических путешественников - это весьма необходимое свойство.
Как мы знаем, все, что создано умом фантастов - становится реальностью.
Сейчас репродуктивная медицина стоит перед сложным выбором: - иметь, или не иметь?
To be, or not to be, that is the question.
Авторы дискуссии, развернувшейся на страницах одного из самых авторитетных журналов в мире репродуктивной медицины Fertility and sterility , делятся с нами своим оптимизмом и опасениями.
[https://www.fertstert.org/article/S0015-0282(23)00766-5/fulltext]
------------------------------
Кластеризованные регулярно чередующиеся короткие палиндромные повторы (CRISPR) получили широкое признание в 2020 г., когда Нобелевская премия была присуждена Дженнифер Даудне и Эмме-Нюэль Шарпантье. Последовательность CRISPR была открыта 30 годами ранее в вездесущей бактерии Escherichia coli группой молекулярных биологов из Японии (1). Несмотря на то, что потребовались годы, чтобы по-настоящему осознать значение этого открытия, локусы CRISPR первоначально были использованы для генотипирования некоторых штаммов бактерий, в том числе Mycobacterium tuberculosis и Streptococcus pyogenes.
Впоследствии испанская группа исследователей выявила консервативные последовательности CRISPR в геноме археи Haloferax mediterranei (2). Идентификация CRISPR в двух эволюционных областях жизни обозначила его биологическое значение и послужила толчком к дальнейшим исследованиям. Далее были открыты гены Cas (CRISPR-ассоциированные гены). Это группа консервативных генов, примыкающих к участкам генов CRISPR, которые, как предполагалось, участвуют в метаболизме ДНК. В то время многие группы предположили, что система CRISPR-Cas функционирует как прокариотическая иммунная система, защищая клетку от чужеродных вторгшихся генетических элементов и создавая генетическую память о чужеродной ДНК (1, 2). Предполагаемая функция приобретенного иммунитета CRISPR-Cas была подтверждена чуть более десяти лет назад, когда было показано, что Cas9 подобен "генетическим ножницам", обладающим нуклеазной активностью для расщепления ДНК in vitro (1). Наконец, когда было замечено, что последовательности направляющей РНК могут нацеливать CRISPR-Cas9 на определенные генетические участки и позволять системе удалять или вводить генетический материал, начались эксперименты по редактированию генома.
В настоящее время проводится более 100 клинических исследований CRISPR-Cas9 в качестве терапии редактирования генов в соматических клеточных линиях (3). Эти исследования направлены на лечение заболеваний у больных людей. Большинство из них находятся в фазе I, в них исследуется терапия острых клинических состояний, таких как инфекции мочевыводящих путей и системные бактериальные инфекции, или хронических заболеваний, таких как вирус иммунодефицита человека и множественная миелома. Испытания II и III фаз проводятся при гематологических и онкологических заболеваниях, включая серповидно-клеточную болезнь, бета-талассемию, неходжкинскую лимфому и немелкоклеточный рак легких. Кроме того, ведутся исследования метаболических и эндокринных заболеваний, в частности мукополисахаридозов и диабета 1-го типа. Значительные успехи достигнуты на пути внедрения CRISPR для редактирования генов в дифференцированных соматических клетках. Редактирование генов зародышевой линии предполагает внесение изменений в клетки-предшественники гамет, сперматозоиды, ооциты или ранние преимплантационное эмбрионы. Использование CRISPR для редактирования зародышевых генов позволяет предотвратить передачу генетических заболеваний последующим поколениям. По сравнению с редактированием соматических клеток, при котором лечится больной индивидуум, редактирование половых клеток затрагивает потомство, что является более сложным с технологической и этической точек зрения.
В статье Нада Кубикова и др. (4) обсуждают, что в настоящее время не следует проводить генное редактирование эмбрионов человека, поскольку существуют безопасные альтернативы, такие как преимплантационное генетическое тестирование при моногенных заболеваниях (ПГТ-М) и донорские гаметы. Они подчеркивают многочисленные неизвестные и не имеющие ответов вопросы, касающиеся последующих эффектов редактирования зародышевой линии.
Во-первых, редактирование в одной целевой области может привести к непреднамеренному редактированию в других областях генома, гомологичных последовательности направляющей РНК, - так называемый "эффект вне цели" (off-target effect) (3). Таким образом, хотя целевое воздействие может устранить одно заболевание, не исключено, что вне целевое воздействие может привести к другому.
Во-вторых, обсуждался вопрос о том, как редактирование зародышевой линии может непреднамеренно повредить геном. Недавние эксперименты по редактированию ранних человеческих эмбрионов показали потерю гетерозиготности в соседних областях, а также сегментные приросты и потери в хромосоме, содержащей интересующий ген. Наконец, авторы выражают опасение, что неполная эффективность редактирования может привести к мозаицизму зародышевой линии, что приведет к снижению числа устойчивых имплантаций и живорождений после экстракорпорального оплодотворения.
Хотя эти положения предупреждают, что CRISPR-Cas9 в его нынешнем виде должен использоваться только как исследовательский инструмент, Кутлук Ок-тай и Даган Уэллс утверждают обратное, указывая, что редактирование генов в человеческом эмбрионе может иметь медицинское значение в будущем. Тем не менее они согласны и с тем, что в нынешнем виде эта технология не готова к широкому применению. Их аргументы подчеркивают, что CRISPR может преодолеть существующие ограничения преимплантационного генетического тестирования. Например, когда пациентки не могут получить анеуплоидные эмбрионы с помощью ПГТ-М из-за снижения овариального резерва или плохой реакции, CRISPR может увеличить количество пригодных для использования эмбрионов путем редактирования рассматриваемого нарушения. Кроме того, CRISPR может быть использован в тех случаях, когда ПГТ-М невозможна, например в парах, где оба партнера гомозиготные по рецессивному признаку или один из партнеров гомозиготен по аутосомно-доминантному моногенному заболеванию. Таким образом, живорождение станет реальной возможностью для значительной части пациентов, подвергшихся экстракорпоральному оплодотворению.
Кроме того, по их мнению, редактирование эмбриона на ранних стадиях развития может быть более эффективным и результативным, чем использование соматической генной терапии. При использовании редактирования генома до имплантации, по их мнению, больше шансов полностью избавиться от фенотипа заболевания. И наоборот, при соматическом редактировании до имплантации может быть слишком много клеток для коррекции и ограничена возможность предотвращения всего спектра наследственных заболеваний.
По мере того как перспективы практического использования CRISPR для редактирования эмбрионов человека обретают реальные очертания, возникает множество этических проблем, которые мы также должны рассмотреть.
Редактирование зародышевой линии - это медицинский эксперимент, и испытуемые не могут дать информированное согласие. Предлагается использовать редактирование генов зародышевой линии для увеличения роста, силы или интеллекта. Использование редактирования зародышевой линии не для лечения или предотвращения заболеваний человека сопряжено с дополнительными этическими проблемами.
В фильме GATTACA 1997 г. показано такое общество, в котором люди, полученные с помощью технологии генетического усовершенствования, называются "действительными", а те, кто был зачат естественным путем, - "инвалидами", неполноценными и не допускаются к определенным профессиям в форме "генетической дискриминации" (5).
Учитывая потенциально высокую стоимость и проблемы доступности редактирования зародышевой линии, это нарушает принципы репродуктивной справедливости и усугубляет неравенство в обществе.
Однако Wells и Ok-tay утверждают, что, хотя риск использования этой технологии для усовершенствования эмбрионов будет всегда иметь место, но достаточно ли этого риска, чтобы препятствовать внедрению этой технологии, которая может предотвратить наследственные заболевания у нескольких поколений семей?
Нынешние споры вокруг генетической селекции и редактирования генов в человеческих эмбрионах напоминают ту реакцию, с которой столкнулись доктора Эдвардс и Стептоу. На самом деле вспомогательные репродуктивные технологии находятся под пристальным вниманием общественности с момента рождения Луизы Браун в 1978 году. Если прошлое может служить индикатором настоящего, то всегда найдутся критики новых репродуктивных технологий, способных изменить ход человеческой жизни. В этой статье (4) исследователи приводят убедительные аргументы в пользу того, на чью сторону мы должны встать в этом споре.
Список литературы:
1. Gostimskaya I. CRISPR-Cas9: a history of its discovery and ethical considerations of its use in genome editing. Biochemistry (Mosc) 2022;87:777–88.
2. Ishino Y, Krupovic M, Forterre P. History of CRISPR-Cas from encounter with a mysterious repeated sequence to genome editing technology. J Bacteriol 2018;200:e00580–17.
3. CRISPR medicine media Aps. CRISPR clinical trials. http://crisprmedicinenews. com/clinical-trials. Accessed July 22, 2023.
4. Kubikova N, Keefe DL, Wells D, Oktay KH. Should we use CRISPR gene editing in human embryos? Fertil Steri 2023;120:737–44.
5. Ogbunugafor CB, Edge MD. Gattaca as a lens on contemporary genetics: marking 25 years into the film's "not-too-distant" future. Genetics 2022; 222:iyac142.
------------------------------
В качестве переработанного материала статьи хочу предложить составленную мной таблицу с аргументами "За" и "Против" редактирования генома эмбриона человека. Рассуждения авторов Вы можете найти в оригинале статьи. [https://www.fertstert.org/article/S0015-0282(23)00766-5/fulltext]