Сравнительная оценка эффективности и безопасности 36 методов лечения или вмешательств для исходов беременности при повторных неудачах имплантации: систематический обзор и сетевой метаанализ
🔹ЦЕЛЬ: Изучить эффективность и безопасность 36 различных методов лечения у пациентов с повторными неудачами имплантации (ПНИ).
🔹МЕТОДЫ: анализ данных PubMed, Embase, Cochraine Library, Web of Science, China National Knowledge Internet, с момента создания до 24 августа 2022 года, были включены РКИ и обсервационные исследования, а также проанализированы отдельно только РКИ
В настоящее время этот метаанализ представляет собой наиболее полное исследование, включающее все методы терапии и исследования при ПНИ. В связи с отсутствием единого критерия для постановки диагноза ПНИ, мы также проанализировали пациентов с ПНИ, у которых было как минимум 2 или 3 предыдущие неудачные попытки переноса эмбриона, в зависимости от анализа, чтобы выяснить, было ли оптимальное лечение одинаковым
🟣 Терапия рецептивности эндометрия
Терапия, повышающая рецептивность эндометрия, включает гормон роста (GH), ERA-тест, Атозибан, Силденафил и др. Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), интегрин бета 3 (ITGB3) и инсулиноподобный фактор роста 1(IGF-1) активировались гормоном роста, что увеличивало кровоток в эндометрии и перфузию маточной артерии, а также улучшало рецептивность эндометрия.
✔ Гормон роста
Результаты анализа показали, что гормон роста может значительно улучшить частоту имплантации, кумулятивную частоту наступления беременности и частоту живорождения у пациентов с ПНИ. Протоколы введения ГР не были описаны в исследованиях. Большинство из них получали 1–2 МЕ/сут подкожно с постепенным уменьшением дозы до дня ХГЧ.
✔ ERA-тест — это технология, предназначенная для обнаружения "окна имплантации" эндометрия с помощью транскриптомных данных ткани эндометрия. Наши данные указывают на то, что ERA может улучшить частоту имплантации, кумулятивную частоту наступления беременности и частоту живорождения. Нет никакого попарного метаанализа, в котором упоминается ERA, и также нет результатов РКИ что ERA улучшает исходы беременности при ПНИ. Мы ожидаем, что результаты текущих РКИ подтвердят это заключение.
✔ Атозибан- нет данных РКИ
✔ Силденафил - только 1 РКИ, в котором не обнаружено увеличения частоты имплантации у пациентов с ПНИ
🟣 Иммунотерапия
Иммунотерапия, которая обычно используется, включает внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ), мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС), гранулоцитарно-колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), PRP- терапию (плазма, обогащенная тромбоцитами), ХГЧ, интралипид, аспирин, НМГ (низкомолекулярные гепарины), ГК (глюкокортикоиды), сиролимус, гидроксихлорохин (HCQ), такролимус, циклоспорин А, рекомбинантный ингибирующий лейкоз человека фактор (r-hLIF) и лимфоцитиммунотерапию (LIT).
✔ Внутривенное введение иммуноглобулинов в сочетании с внутриматочным введением мононуклеаров периферической крови- наши результаты показали, что внутривенное введение (ВВИГ) в сочетании с внутриматочной инфузией мононуклеаров периферической крови (РВМС) было лучшей тактикой для улучшения кумулятивной частоты наступления беременности, но только один абстракт сообщил об этом, не раскрывая подробных данных, требуя проверки нескольких высококачественных РКИ
✔ Внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ)- не оказало влияния на частоту имплантации или частоту живорождения, но может увеличить кумулятивную частоту наступления беременности. Клинические протоколы широко варьируются: от 100-200 мг/кг до 24 г ВВИГ внутривенно за 1 неделю до переноса или в середине цикла индукции овуляции. В некоторых исследованиях - отмечается повторное ВВИГ после констатации клинической беременности
✔ Мононуклеарные клетки периферической крови- внутриматочная перфузия мононуклеаров периферической крови ((1–100) × 106 клеток/мл) может улучшить частоту имплантации, кумулятивную частоту наступления беременности и частоту живорождения. Мононуклеары координируют весь процесс имплантации и поддерживают эмбриональное развитие, усиливая рецептивность эндометрия через местные иммунные клетки и индукцию гормонов в микроокружении эндометрия
✔ Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор ( Г-КСФ)- Хотя Г-КСФ может улучшить исходы беременности, этот метод не является предпочтительным для иммунотерапии. Схема назначения и метод введения варьируется в разных исследованиях, подкожное введение может быть до или после переноса эмбриона, но внутриматочный путь введения относительно ограничен- обычно в день овуляции в цикле переноса или за 24–72 часа до переноса эмбриона
✔ PRP- терапия (плазма, обогащенная тромбоцитами) - может улучшить исходы беременности при ПНИ, что показано и в нашем мета-анализе, и в более ранних исследованиях. Метод чаще всего предполагает внутриматочное введение 0,5–1,0 мл препарата PRP за 48 часов до переноса эмбрионов
✔ Интралипиды, НМГ (низкомолекулярные гепарины), аспирин и глюкокортикоиды- клинические исследования пытались оценить их пользу в лечении пациентов с ПНИ, но ни один из них не является оптимальным методом иммунотерапии
✔ Сиролимус- только в одном РКИ сообщалось о применении сиролимуса для лечения ПНИ и обнаружилось, что это может улучшить кумулятивную частоту наступления беременности (CPR) и частоту живорождения (LBR), ноне было никаких данных об увеличении частоты имлпантации (IR) . Сиролимус обладает мощным онкопротективным действием и эффективен в избегании реакции отторжения аллотрансплантата. Смысл применения в репродукции при ПНИ- попытка предотвратить отторжение материнско-плодового аллотрансплантата путем регуляции Т-лимфоцитов
✔ Рекомбинантный лейкоз- ингибирующий фактор человека ( r-hLIF)- регулирует дифференцировку эндометрия а также может способствовать развитию бластоцисты и имплантации. Однако наши результаты показали что r-hLIF снижал частоту имлпантации (IR) и частоту живорождения (LBR), но не имел никакого значимого влияния на увеличение кумулятивной частоты наступления беременности
✔ Лимфоцитиммунотерапия (ЛИТ)- на основании 4х недавних ретроспективных исследований, ЛИТ может улучшить кумулятивную частоту наступления беременности (CPR), но не оказывает влияния на такие показатели как частота имплантации (IR), частота живорождения (LBR) и частота прерывания беременности (MR).
🟣 Терапия лабораторными процедурами или методами
✔ Эмбриональная среда, обогащенная гиалуроновой кислотой (Embryoglue)- человеческие эмбрионы обнаруживают белок CD44- рецептор для гиалуроновой кислоты (ГК), играющий важную роль в процессах адгезии. Исследования на животных показали, что эндометрий мыши был богат гиалуроновой кислотой до имплантации эмбриона, и что гиалуроновая кислота исчезла в постимплантационный период, что указывает на то, что взаимодействие ГК и CD44 могут облегчить имплантацию эмбриона. Так как результаты РКИ показали, что разница между группой с ГК и контрольной группой были чрезвычайно значимы в среднесрочном анализе, исследование было приостановлено, и если бы были изучены только РКИ, гиалуроновая кислота была бы ранжирована первой среди всех методов лечения для улучшения частоты имплантации, кумулятивной частоты наступления беременности и частоты живорождения
✔ Вспомогательный хэтчинг (ВХ)- нет надежных доказательств того, что эмбрионам пациентов с ПНИ (повторные неудачи имплантации) нужно рутинно проводить вспомогательный хэтчинг
✔ Преимплантационное генетическое тестирование на анеуплоидии (ПГТ-А)- наши результаты показали что PGT-A может улучшить частоту имплантации и кумулятивную частоту наступления беременности, но не улучшает частоту живорождения. Таким образом PGT-A нельзя использовать для увеличения шансов на беременность у пациентов с ПНИ
✔ ПГТ-А+ERA-тест- не было данных о частоте имплантации и частоте живорождения, но эти методики не повышают кумулятивную частоту наступления беременности
✔ ИМСИ (микроскопия высокого разрешения для отбора сперматозоидов в зависимости от их морфологии) - существенно не улучшает частоту имплантации и кумулятивную частоту наступления беременности у пациентов как минимум с 2мя неудачными попытками
✔ Перенос зиготы (оплодотворенной яйцеклетки) в маточную трубу (ZIFT)- метод не получил широкого распространения в Китае, и также мета-анализ показал, что метод увеличивает риск выкидыша и не улучшает исходы беременностей у пациентов с ПНИ
🟣 Терапия неинфекционного воспаления
✔ Скрэтчинг эндометрия - существенно улучшает частоту имплантации и кумулятивную частоту наступления беременности, но не увеличивает частоту живорождения
✔ Гистероскопия перед переносом- в данном мета-анализе мы попытались исключить участников с различной патологией полости матки, чтобы оценить, существует ли возможное преимущество, когда пациенты с нормальным эндометрием по данным УЗИ проходят гистероскопию. Во время гистероскопии полость матки увеличивается в размерах и стромальная ткань эндометрия дополнительно растягивается. В настоящее время неясно, травмирует ли это эндометрий или же связано с улучшением исходов беременностей у пациенток с ПНИ
✔ Внутриматочная спираль (ВМС)- всего одно исследование предполагало, что краткосрочная установка ВМС улучшает исходы
🟣 Другие методы терапии
✔ Двойной перенос ( перенос эмбриона на 3и сутки и еще 1 эмбриона 5е сутки в одном цикле) - результаты показали, что двойной перенос может улучшить частоту имплантации, кумулятивную частоту наступления беременности и частоту живорождения, и все включенные исследования выявили что двойной перенос не увеличивает частоту многоплодной беременности. Однако, пациентки со сниженным овариальным резервом и малым количеством полученных ооцитов- не совсем подходящие кандидаты для двойного переноса
✔ Акупунктура- является распространенным методом лечения в традиционной китайской медицине. Акупунктурные точки подвергаются механической или электрической стимуляции с помощью тонких иголок. По данным мета-анализа, акупунктура за 1-3 менструальных цикла до переноса улучшала частоту имплантации и кумулятивную частоту наступления беременности, хотя точный механизм воздействия пока неизвестен
❗️ВЫВОД: возможно рекомендуется комбинация методик для улучшения исходов беременностей (например, комбинированная терапия в эмбриональной лаборатории и клинической практике, комбинация терапии иммунизации и улучшения рецептивности эндометрия, комбинированная терапия- подкожная инъекция +внутриматочная перфузия), особенно для пациентов с повторными неудачами имплантации неясного генеза. Кроме того, необходимы дополнительные исследования для уточнения воздействия препаратов с более высокой эффективностью: ВВИГ+мононуклеарные клетки периферической крови, Г-КСФ+НМГ, сиролимус и ПГТ-А+ЭРА-тест, гормон роста и Embryoglue. Однако ни по гормону роста, ни по Embryoglue не проводились крупномасштабные РКИ, так что это может быть первая фаза клинических испытаний для подтверждения результатов в будущем
❗️ЗАКЛЮЧЕНИЕ ❗️
🔹Внутривенное введение иммуноглобулинов и применение мононуклеаров периферической крови, гормона роста и эмбриональной среды, обогащенной гиалуроновой кислотой (Embryoglue), могут значительно улучшить исходы беременности у пациентов с ПНИ. Похоже, что комбинированная терапия является потенциальной стратегией применения🔹