Здравствуйте, меня зовут Матвей Грабовский. Являюсь отцом Евы Грабовской 6 лет, с диагнозом нейробластома IV стадии, в настоящее время находящейся в ремиссии 2 года.
Лечение происходило в период с февраля 2019 по июнь 2021 и начиналось с протокола NB2004:
Наш путь:
- 1-2 курсы ХТ - N5, N6 (г. Новокузнецк)
- 3-4 курсы ХТ - N5, N6 (г. Москва)
- Резекция опухоли (г. Мюнхен)
- 5 курс ХТ N5, N6 (г. Москва)
Обнаружены новые очаги в костях
- 2 курса ПХТ: Иринотекан + Темодал (г. Москва)
- 3 курса Динутуксимаб бета + Иринотекан + Темодал (г. Грайсвальд)
- 131-MIBG терапия (г. Росток)
- Ауто трансплантация костного мозга (г. Москва)
- 4 курса Динутуксимаб бета + Ниволумаб (г. Грайфсвальд)
Какое-то время, я, как и все родители, максимально доверял врачам и никуда не лез. Изучал, какие клинические испытания проводят в мире и максимально в них верил, полагаясь на новейшие разработки, вместе с тем понимая, что даже все деньги мира не всех спасают. После того, как нам ни коим образом не помогло самое агрессивное лечение: высокодозная химиотерапия, с последующей трансплантацией костного мозга, принялся изучать диагноз и находить ответы самостоятельно.
Чтобы быть услышанным, с 2021 года я веду канал на Дзене и выкладываю туда статьи с личными наблюдениями по поводу диагноза, обзоры с онкологических конференций, посвященных нейробластоме и т.д. Также поддерживаю связь с несколькими действующими онкологами, гематологами и хирургами.
В настоящее время перевожу данную работу самостоятельно на английский язык, чтобы отправить её в различные зарубежные клиники, так как в мире есть ученые, которые думают в эту же сторону, что и я или ходят вокруг да около.
Необходимо знания собрать воедино и провести параллель между смежными заболеваниями. Прошу понять меня правильно: в глазах врачей, государственных департаментов, да даже обычных обывателей, я не являюсь доктором, а являюсь лишь отцом дочери, пережившей нейробластому 4 стадии. Тем не менее никто не отнимет у меня право добросовестно рассудительно и логически мыслить в рамках борьбы со смертельным заболеванием, опираясь на уважаемые источники и знания, накопленные медициной за все годы.
В своих наблюдениях двигаюсь не так быстро, как хотелось бы, так как это является моим личным факультативом, мне за это никто не платит, параллельно работаю. Имею большое желание трудиться в исследовательском центре, быть нужным. Обращая внимание в целом на состояние системы здравоохранения в РФ, то оно оставляет желать лучшего ввиду отсутствия кадров, запротоколированности лечения, весьма сложной медицинской «махины» в целом, отсутствии гибкости и новых подходов в лечении онкологических заболеваний. Определенно необходима помощь. Свои контактные данные я оставлю в конце данной работы. Объединив усилия, мы сможем выйти на потенциально высокий уровень лечения рака в РФ.
ВВЕДЕНИЕ
Всех приветствую! Давно не виделись, продолжаем продолжать исследования.
В прошлой статье мы говорили о нарушении системы моноаминовых нейромедиаторов и применении препаратов, которые могут на них воздействовать: СИОЗС, адреноблокаторы и т.д. Также пытались провести параллель с точки зрения генетики, стресса. Ни в коем случаем о них не забываем, мы двигаемся дальше, а точнее, приближаемся к тому пониманию что есть на самом деле нейробластома.
Я продолжал искать материал, в котором было бы больше рассказано о симпатической и парасимпатической нервной системе, но не на медицинском языке, а с большим количеством практических данных, описывающих те или иные состояния. Поиски привели меня к самому простому от чего можно оттолкнуться.
От того, что есть у новорожденных и чего меньше у взрослых – это бурый жир, и он иннервируется. Он также есть у других млекопитающих, впадающих в спячку. Жир бывает белым и бурым. И опухоли неоднородны. Также он светится при MIBG диагностике. Локализуется жир в тех же местах, где может образовываться нейробластома.
Прежде чем переходить, поясню, что читать предстоит много, ассоциаций тоже много, ниточку логическую тянуть было непросто при написании данной работы. Поэтому при ознакомлении глав сразу же будут представлены ассоциации, связанные с нейробластомой.
Работа будет строиться вокруг одной гипотезы: «Нейробластома – это патология жировой ткани, а точнее её энергетического обмена, связанного с дисфункцией митохондрий, а также сопутствующим состояниям типа резистентности к инсулину и катехоламинам». Наряду с этим, соответственно, будут рассматриваться вопросы висцерального ожирения, сахарного диабета 2 типа, метаболического синдрома, а также процессов, приводящих к формированию опухолей в организме.
Спешу сообщить, что: «Я – не один такой!». Дело в том, что, погружаясь в эту гипотезу заметил и других людей, которые глубоко изучают эту тему и в целом приходят почти к таким же выводам, что и я. О них я тоже расскажу.
Также мне очень нравится смотреть на Первом медицинском авторскую программу «Медицина в контексте». В начале программы всегда говорится:
«Gnothi se auton – Познай самого себя». 2000 лет назад эти слова были начертаны на фронтоне храма Аполлона в Дельфах В начале XX века лауреат Нобелевской премии академик Павлов назвал их заповедью, которая захватывает всё в жизни человека. Научные знание о человеке - объекте медицины, со времён Павлова изменились фундаментально и уже не вмещаются в рамки традиционного медицинского образования. Проблема дробления целостного знания на фрагменты описывается в разных культурах метафорой «слон в темноте». Поднимется ли медицина на новый уровень, если ее ввести в контекст современных знаний о человеке, полученными антропологами, генетиками, нейробиологами и психологами?»
Отвечаю на вопрос: «Поднимется!». С каждым днём я укрепляюсь в том, что мы сможем объединить фрагменты в целостное знание, касаемо онкологии и других процессов в организме с нею связанных.
Цель исследования: изучить нейробластому, а также процессы, приводящие к новообразованиям. Понять, что есть нейробластома и другие опухоли на самом деле.
Задача исследования: теоретически доказать, где аккумулируются клетки нейробластомы и определить новые подходы к лечению опухолей.
Научная новизна: всё новое – хорошо забытое старое. Новизна состоит в том, чтобы по-новому взглянуть на онкологию. Взглянуть на то, что мы видим, но не обращаем должного внимания, не погружаемся, не исследуем. Требуется обновить информацию, установить обновления и двигаться дальше.
Практическая значимость: состоит в том, чтобы предварительно убедиться в определенных процессах в организме, взяв нужные анализы и проверив нужные гены, начать применять новые препараты и подходы в рамках лечения нейробластомы, а также лечения и профилактики смежных синдромов с нею связанных, в рамках клинических испытаний. Методы и подходы доступны и безопасны относительно химиотерапии, и не требуют слишком много денег.
Внедрение в практику: в конце работы будут представлены конкретные решения, которые можно будет использовать в лечебных учреждениях РФ.
Объем и структура исследования: 75 страниц.
1. ЖИРОВАЯ ТКАНЬ
Предлагаю для начала погрузиться в матчасть относительно жировой ткани в организме. Ознакомимся с видами жировой ткани, с функциями, метаболическими процессами. Будем двигаться от общего к частному.
1.1. Белый и бурый жир: особенности и функции
Жировая ткань – это разновидность соединительной ткани. В организме есть 2 вида жировой ткани: белая и бурая. У новорожденных детей преобладает бурый жир, так как он необходим для адаптации к новой среде. В процессе взросления бурого жира в организме становится меньше. У недоношенных детей бурого жира больше, чем обычно.
Основным отличием бурой ткани является не сократительный термогенез: выработка тепла без физической нагрузки. Белая ткань – сократительный, с физической нагрузкой, при дрожании мышц.
Клетки жировой ткани называют адипоцитами. В отличие от белых адипоцитов, имеющих одну крупную жировую каплю, в адипоцитах бурой ткани имеется несколько небольших жировых капель и множество митохондрий, содержащих железо и обусловливающих бурый цвет ткани. Белая и бурая жировые ткани могут дифферинцироваться друг в друга.
Рассмотрим основные функции белой и бурой жировых тканей.
Основные функции белой жировой ткани (БелЖТ):
- Депонирующая. Роль депо для: липидов, воды, жирорастворимых витаминов (A, D, E, K), стероидных гормонов.
- Энергетическая. При расщеплении 1г жиров выделяется 9,3 калл, а 1 углевод дает всего 4,1 калл.
- Терморегуляционная. Белая жировая ткань активно участвует в сократительном термогенезе (выработка тепла при дрожании). Защитно-механическая. Опора и защита органов.
- Пластическая. Заключается в том, что БелЖТ замещает следующие органы при инволюции: тимус, молочные железы, костный мозг.
- Косметическая. Подкожный жир, форма тела.
- Регуляторная. Продукция биологически активных веществ, гормонов.
- Эндокринная. Адипокины, такие как: лептин, фактор некроза опухолей, интерлейкин-6, фактор хемотаксиса моноцитов, апелин и другие.
- Гомеостатическая. Регуляция энергетического, водного, температурного и метаболического гомеостаза организма.
- Источник стромальных клеток. В БелЖТ сконцентрирована популяция CD-34 клеток. CD-34 способны дифференцироваться в эндотелиоциты, кардиомиоциты, гладкие миоциты, эпителиоциты, нейроны, клетки нейроглии, клетки костной, хрящевых тканей.
- Посттравматическая регенерация. Заживление ран.
- Дезинтоксикационная. Ацетилирование как биохимический процесс для обезвреживания и выделения ядовитых или несвойственных организму веществ.
Основные функции бурой жировой ткани (БурЖТ):
- Терморегуляционная. Бурая жировая ткань активно участвует в несократительном термогенезе.
- Депо жира. Жировые включения в БурЖТ подвергаются гораздо более быстрому обороту, нежели в БелЖТ.
- Эндокринная. В последнее время высказываются предположения, что БурЖТ выступает в качестве железы, контролирующей лихорадочное состояние.
- Метаболическая. В ходе исследований в Диабетическом Центре Джослина было обнаружено, что БурЖТ может повышать толерантность к глюкозе, усиливать чувствительность к инсулину, снижать массу тела и усиливать метаболизм. Таким образом БурЖТ стала объектом наблюдения для лечения ожирения и сахарного диабета.
Всё вышеуказанное говорит о богатстве жировой ткани, о многогранности её функций. Приведу в пример статью 2006 года в журнале «Ожирение и метаболизм» под названием «Жировая ткань как эндокринный орган», а точнее несколько слайдов о том, насколько могут быть богатыми адипоциты.
И еще один слайд «Адипоцит как часть целого организма».
Собрал небольшую табличку для сравнения бурой и белой жировой ткани.
Как видите в таблице указан ген. Мы продолжим о нём в разделе о митохондриях и их дисфункции.
Также стоит отметить, что буровая жировая ткань новорожденных хорошо иннервиурется бета-3 адренорецпторами.
И снова везде преследующая нас феохромоцитома, мы к ней ещё вернемся в главе про митохондриальную дисфункцию. А теперь обратим внимание на саму опухоль в парафиновых блоках невооруженным взглядом. И, действительно, она отчетливо разного цвета, от белого к бурому:
Тут стоит отметить, что в наличии у меня нет иссеченных фрагментов бурой и белой жировой ткани здорового младенца, чтобы можно было предметно говорить о чём-либо.
Понимаем, что жировая ткань она везде, расположена по всему организму. А также соберем основные свойства жировой ткани:
- высокая пролиферация;
- высокое содержание CD34;
- способность превращаться друг в друга;
- экспрессия множества адипокинов;
- наличие UCP-1;
- поддержание термогенеза;
- иннервация бета-3 адренорецепторами;
- наличие большого количества митоходрий в БурЖТ.
Переходим к локализациям БурЖТ в организме.
1.2. Локализации и визуализация бурой жировой ткани
В настоящее время есть много материалов, показывающих распределение жировой ткани как во взрослом, так и в детском организме. В одной из занимательных статей 2021 года сообщается об исследовании Memorial Sloan Kettering, которые с применением ПЭТ/КТ: выявляли наличие бурого жира в том числе с участием раковых пациентов или только проходящих скрининг на рак. В ней говорится, что у взрослых людей с обнаруженным бурым жиром снижен риск сердечно-сосудистых и метаболических нарушений от сахарного диабета 2 типа до гипертонии и ишемической болезни сердца, что особенно распространяется на пациентов с ожирением. И примечательный факт, что перед исследованием запрещалось быть на холоде, пить кофе, физически нагружаться, для предотвращения увеличения бурой жировой ткани.
То есть на ПЭТ/КТ с 18-ФДГ бурый жир визуализируется, и радиологи должны обращать на это внимание и уметь различать, его локализации известны.
Теперь рассмотрим локализации бурой жировой ткани у детей и локализацию возникновения мест нейробластомы:
Хочу заметить, что все локализации встречал среди детей в период нашего лечения. И в шее, и в подмышках наблюдались первичные локализации.
Учитывая тот факт, что бурая жировая ткань иннервируется за счет бета-3 адренорецепторов, а MIBG работает за счет норадреналиновых переносчиков, следует погрузиться чуть глубже и понять, а светится ли при MIBG-диагностике бурая жировая ткань?
1.3. Бурый жир на 123-MIBG
Раз уж мы предположили свечение бурой жировой ткани на MIBG, вследствие того, что MIBG имеет сходную структуру с норадреналином, то вот статья об этом очень интересная. В ней говорится об исследовании, в котором клетки бурого жира дополнительно окрасили антителом против UCP-1, термогенина, расположенного в этих клетках. (о нём мы поговорим в отдельной главе).
Как видим, ткань, в которой концентрировался MIBG состояла из многоячеистых клеток, положительных на UCP-1.
Далее, в этой же статье описан интересный случай. У мальчика с нейробластомой при MIBG засветилось плечо, зимой приходил. Летом пришел на повторное исследование – исчезло. Это накопление связали с активацией бурой жировой в холодное время года. Да и свечение остальные выглядят гораздо светлее летом. То есть организм при ситуации с холодовым стрессом способен внутри себя аккумулировать бурый жир ради собственной же защиты, для обогрева важных органов, и, также способен в случае ненадобности перестать это делать.
Спешу заметить, что в этом случае у пациента онкомаркеры были в норме.
На рисунке ниже представлена бурая жировая ткань летом и зимой у взрослого человека.
Любопытно было всё-таки заглянуть в клинические рекомендации по описанию MIBG в РФ. В них указано, что может светиться бурая жировая ткань.
Но я ни в одном описании ребенка не увидел такого факта. Хотелось бы задать соответствующий вопрос радиологам.
Более того, в самом начале уже ссылался на материал, в котором сказано, что не только в проекции шеи и надключичных областей имеется бурая жировая ткань. Почему в рекомендациях эти локализации опущены? У маленьких детей могут светиться и базовые локализации бурого жира, данные им при рождении.
Получается, что это: конкретно опухоль или жировая ткань не представляется возможным оценить. Вместе с тем, мы можем полагать, что на визуализациях это может быть одной и той же тканью?
Рассмотрим, какие процессы происходят в жировых тканях.
1.4. Липогенез и липолиз жировой ткани
Метаболическими процессами в жировой ткани являются липогенез и липолиз.
Липогенез – это метаболический процесс формирования жира. Ключевую роль в процессе образовании жировой ткани играет инсулин. Инсулин является пептидным гормоном, который имеет решающее значение при регуляции метаболизма. Инсулин выделяется поджелудочной железой, когда уровень сахара в крови повышается, и это влечёт за собой множество эффектов, которые в целом способствуют поглощению и хранению сахаров.
Липолиз – метаболический процесс расщепления жира до жирных кислот.
Ключевую роль в активации липолиза играют катехоламины. На процесс липолиза оказывают стимулирующее воздействие гормоны глюкагон (антагонист инсулина), катехоламины и тироксин (у взрослых). Противоположное действие оказывает инсулин, который тормозит процесс липолиза.
1.5. Гистологическое строение
Стало интересно сравнить, как выглядят клетки нейробластомы и клетки белой и бурой жировой тканей под микроскопом. Помним, как выглядят клетки белой жировой ткани - округлые, мало митохондрий; потемнение-побурение – бежевые, и наконец – бурые (тёмные) много митохондрий. Снова обращаемся к фото адипоцитов различного цвета.
Рассмотрим же визуализацию под микроскопом опухолей различной злокачественности на рисунке ниже. Слева-направо: ганглионеврома, ганглионейробластома, нейробластома. Можно отметить, что при нейробластоме скопление клеток крайне большое тесное, плотное. В случае ганглионейробластомы кучности меньше и имеются несколько довольно крупных клеток с ядром.
Ещё раз, вот что мы видим невооруженным глазом, глядя на нейробластому в парафиновых блоках.
Снижу же представил ещё одно фото из статьи по гистологии нейробластомы. Изображение из статьи, о которой мы ещё поговорим в главе о стадии 4S.
Как будто «злокачественность» – это кучность клеток и насыщенность их митохондриями. А чем «дифференцированней» опухоли, тем меньше кучность, больше межклеточного пространства, дозревшей ткани и равномерно распределенной жировой ткани. Разумеется, пока это всего лишь предположение не совсем подтвержденное, только зрительные ассоциации, но всё-таки зафиксируем их, мы всего лишь предполагаем.
Понимаю, что в первой главе было слишком много ассоциаций без какого- либо существенного подкрепления. Помним, что данная работа – это гипотеза.
Чтобы подкрепить каждое наблюдение, погрузимся более углубленно в следующие главы. А именно перейдём к бета-3 адренорецепторам, которые так редко упоминаются в медицинской литературе.
2. БЕТА-3 АДРЕНОРЕЦЕТОР
2.1. ADRB3. Агонисты и антагонисты
Бета-3-адренорецептор, один из подтипов адренорецепторов, является важным компонентом симпатической нервной системы, который в первую очередь опосредует липолиз (разрушение жировых клеток, адипоцитов) и терморегуляцию. ADRB3 - ген человека, кодирующий этот рецептор. Нарушение функции гена ADRB3 характерно для развития таких заболеваний, как гипертоническая болезнь, сахарный диабет 2 типа, ожирение.
Основные действия рецептора β3 включают:
- Усиление липолиза в жировой ткани
- Термогенез в скелетных мышцах
Антагонисты бета3. По ним информации маловато. Пока только лабораторный оксалат соли SR59230A
Агонисты бета3.
- Мирабегрон –агонист бета-3. В США одобрен для лечения синдрома гиперактивного мочевого пузыря.
- Небиволол селективный бета 1 -антагонист и бета 3-агонист – препарат III поколения.
- BRL37344 – соль соды. Реагент для лабораторных исследований.
В журнале Nature найдена статья, в которой говорится о том, что β3-адренорецепторы экспрессируются в опухолевых клетках нейробластомы. Также аберрантная экспрессия подтипа β3-адренорецептора недавно была показана при нескольких видах рака, таких как лейкемия, сосудистые опухоли, карцинома толстой кишки и многие другие виды рака человека. Более того, недавние исследования показали, что использование селективных антагонистов β3-AR при меланоме эффективно снижает рост опухоли за счет прямых противоопухолевых эффектов и влияет на реактивность микроокружения опухоли.
Как видим из слайда, лабораторными препаратами можно влиять на клетки нейробластомы, доводя её до пиковых значений. Но это всё же in vitro с реагентами.
Продолжим. Вспоминая доклад Лив Титгат из клиники в Нидерландах: высокое содержания дофамина в моче и наличии амплификации MYCN – исход крайне печальный. Дофамина, но не норадреналина!
И снова вспомним биосинтез катехоламинов. Такое ощущение, что, действительно, поломка происходит на пути образования норадреналина из дофамина. Норадреналин не образуется и процесс липолиза не осуществляется. Вспоминая, что активным участникам процесса липолиза является и норадреналин, то следует ли предположить, что он тоже есть агонист бета-3? Глупо же не учитывать, что на адренорецептор не может повлиять адреногормон, который влияет на сердце, лёгкие, да на весь организм в целом. Смею предположить, что при нарушении процесса синтеза катехоламинов, норадреналин, как непосредственный участник процесса липолиза, не вырабатывается.
Ещё поводу норадреналина, его применяют в основном при хирургических операциях, в том числе в случае 9-часовой резекции опухоли в Мюнхене у моей дочери. Изучая послеоперационную выписку, задался вопросом: «Это получается что-то типа «гомеопатии» – вводить катехоламины пациенту? Вводить то, что «продуцирует опухоль?» И теперь, примеряя гипотезу о том, что нейробластома – это, возможно, и есть жировая ткань в разных её субстанциях, и её нужно расщепить, то применение норадреналина, как агониста бета-3 адренорецептора может послужить терапией заболевания.
Зафиксируем это, как и тот факт, что нам ничего не остается, кроме того, как проверить нарушение гена ADRB3 у детей с нейробластомой.
Продолжим и рассмотрим, какие КИ в мире есть, связанные с геном бета-3 адренорецептора ADRB3.
2.2. Клинические испытания и наблюдения, связанные с геном ADRB3.
Заболевания с участием нарушения ADRB3, которые проводят в мире:
1. Синдром поликистозных яичников
2. Сахарный диабет 2 типа
3. Ожирение
4. Гиперактивность мочевого пузыря.
Что примечательно имеется КИ, в котором при помощи адреноблокаторов различных, в том числе Мирабегрона, изучают бурую жировую ткань и влияние препаратов на неё.
Прошу обратить внимание на статью 1997 года, в которой говорится о применении агониста бета-3 адренорецепторов на мышах. Результат показал замедление ожирения у мышей, находящихся на высокожировой диете.
В одной и статей на PubMedесть наблюдение о том, что значительная экспрессия ADRB3 обнаружена в немелкоклеточном раке лёгкого, что поддерживает пролиферацию клеток рака и способствует хроническому воспалению.
Также прошу обратить внимание на статью в The Journal of Clinical Investigation от 30.11.2021 года о том, что десенсебилизация бета-3 адренорецепторов приводит к резистентности к катехоламинам и провосполительной стимуляции, ухудшает β-адренергический стимулированный липолиз. Также цитирую:
«Повышенное воспаление жировой ткани и повышенный уровень цитокинов хорошо задокументированы при ожирении и СД2 и могут способствовать резистентности как к инсулину, так и к катехоламинам. Воспаление жировой ткани является острым катаболическим и связано с повышенным липолизом. Тем не менее, длительное хроническое воспаление, вызванное диетой с высоким содержанием жиров, связано с подавлением стимулированного липолиза и термогенеза, а также со снижением экспрессии генов, участвующих в липолитике, окислении жирных кислот и термогенных путях, включая ADRB3.»
Мы все привыкли думать, что нейробластома – это опухоль, «продуцирующая катехоламины». Но если взглянуть на процессы в организме, на резистентность к инсулину, на резистентность к катехоламинам, то суть такова, что это не продукция опухоли, а неспособность организма осуществить процесс липолиза, с целью расщепления жиров. И он всё продолжает и продолжает копиться, расти, ввиду высокой пролиферативности жировой ткани.
Рассмотрим же поближе метаболический синдром, а также сахарный диабет 2 типа, точнее инсулиннезависимый диабет.
3. САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 2 ТИПА. МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ.
Помнится, спрашивал нескольких врачей об инсулине, мол знаете что-то про инсулин, про сахарный диабет у детей с нейробластомой? Получал ответ, что это самый изученный гормон, и, если что-то было бы с этим связано уже бы давно нашли. На тот момент я изучал диабет, потому что уж слишком много ассоциаций было, и у некоторых детей на фоне лечения он развивался, но эти случаи редки. Ну что, продолжим, а повышен ли сахар в дебюте заболевания НБ? Да, повышен. Повышен ввиду активации симпатической нервной системы, говорим мы. Но не повышен до таких пределов, чтобы можно было предположить развитие диабета, так как уровень глюкозы на максимальной границе референса или чуть выше, что кстати может говорить о стадии преддиабета. А теперь вопрос, какого диабета? И тогда я пошёл погружаться в сахарный диабет 2 типа (СД2).
Сахарный диабет 2-го типа (также — инсулинорезистентный сахарный диабет, прежние названия — инсулиннезависимый диабет и диабет взрослых) — хроническое заболевание, при котором организм не может эффективно использовать инсулин, в достаточном количестве вырабатываемый клетками поджелудочной железы.
Диагностика СД2 затруднена тем, что его симптомы часто слабо выражены, и заболевание диагностируется уже при осложнениях, вызванных через несколько лет после его начала.
СД 2 чаще развивается у лиц старше 40 лет с избыточной массой тела или ожирением (особенно абдоминальным его типом), но может развиваться и в более молодом возрасте, и у лиц с нормальной массой тела.
Одним из факторов риска является малый вес при рождении и отягощенная по СД2 наследственность: 50-75% пациентов имеют родителя с СД2, до 90% – от 1 до нескольких родственников 1-2 степени родства с СД2.
При СД2 есть состояние, которое называется гиперинсулинемия, когда количество инсулина, циркулирующего в крови, превышает уровень глюкозы. Есть состояние, которое называется инсулинорезистентностью, которое является предвестником СД2, когда клетки не способны пропускать внутрь глюкозу. СД 2 свойственен людям с абдоминальным/висцеральным типом ожирения, метаболическим синдромом. Резистентность к инсулину, метаболический синдром и преддиабет тесно связаны друг с другом и имеют перекрывающиеся аспекты. Считается, что синдром вызван основным нарушением использования и накопления энергии.
СД 2 - хроническое заболевание, при котором организм не может эффективно использовать инсулин. И как мы поняли, что если инсулина много, и если он должным образом не усваивается, накапливаясь вместе с недоставленной в клетки организма глюкозой, то он способствует липогенезу.
Я ни разу ни в одной выписке не видел, чтобы в дебюте заболевания брали анализ на уровень инсулина и ИФР-1. Но учитывая тот факт, что инсулин не проходит в ткани и способствует ожирению, то, возможно, мы в крови инсулин не найдем, как маркер, а вот ИФР-1 вполне.
Продолжим. Иногда, чтобы к чему-то приблизиться, нужно отойти подальше.
Посмотрим, как выглядит человек с центральным типом ожирения и метаболическим синдромом.
Метаболический синдром представляет собой совокупность по меньшей мере трех из следующих пяти заболеваний:
1. Абдоминальное ожирение
2. Высокое кровяное давление
3. Высокий уровень сахара в крови
4. Высокий уровень триглицеридов в сыворотке
5. Низкий уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в сыворотке.
То есть по сути это сбой многих процессов в организме сразу.
Рассмотрим жировой гепатоз, часто возникающий у людей с таким диагнозом, который сопровождается вздутием живота и частыми запорами, а также прошу заметить как происходит прогрессия заболеваний печени. Сначала она опухает, жиреет, а затем скукоживается и всё, орган сгорает.
Рассмотрим жировой гепатоз, часто возникающий у людей с таким диагнозом, который сопровождается вздутием живота и частыми запорами, а также прошу заметить как происходит прогрессия заболеваний печени. Сначала она опухает, жиреет, а затем скукоживается и всё, орган сгорает.
Одним из симптомов при острых заболеваниях печени является асцит– это большое внутрибрюшное давление, живот упругий, связан с накоплением жидкости в брюшной полости.
Теперь посмотрим визуально на детей с нейробластомой на пике заболевания. И у детей с НБ печень также поражается и живот раздувается, становится упругим. То есть опухоли внутри по объёму не так много. Выглядит всё это страшновато лишь от внутрибрюшного давления.
Ещё немного об ожирении. Некоторые страны при подсчёте индекса массы тела стали учитывать не только рост и вес, но и окружность талии и бёдер. Звучит смешно, конечно, но примените такой расчёт индекса на ребёнке с нейробластомой в дебюте, и получите результат по их шкале ассоциированный с ожирением.
Рассматривая методы лечения СД2, находил информацию о повышенных показателях лактатдегидрогиназы (ЛДГ), который также повышен у детей с НБ в дебюте заболевания, и наткнулся на интересный фермент – сукцинатдегидрогеназа (СДГ), расположенный в митохондриях, и он также нарушен при СД2, который по мнению авторов может послужить диагностическим критерием функционального состояния митохондрий. Поэтому чтобы лучше понимать процессы, переходим в клеточное погружение, к знакомству с митохондриями, СДГ и циклом Кребса, термогенином UCP-1, присутствующем вмитохондриях бурой жировой ткани.
4. МИТОХОНДРИИ. МУТАЦИИ SDH.
Митохондрии часто называют "энергетическими станциями" клеток по той причине, что внутри них вырабатывается аденозинтрифосфорная кислота (АТФ), химическую энергию которой клетка может расходовать практически везде, подобно тому как человек использует в своих целях энергию топлива или электричества.
Структура митохондрий:
1. Наружная мембрана
2. Межмембранное пространство
3. Внутренняя мембрана
4. Матрикс
Сукцинатдегидрогеназа , также известная как комплекс II, расположенный во внутренней мембране митохондрий. Одновременно участвует в цикле Кребса и дыхательной цепи переноса электронов. Сукцинатдегидрогеназа катализирует окисление сукцината до фумарата, восстанавливая убихинон до убихинола.
На схеме ниже – это 6 этап.
Стало интересно, а находились ли нарушения гена SDH, который часто диагностируют при сахарном диабете 2 типа, в нейробластомах. При поиске этой информации я наткнулся на замечательную статью «Мутации SDH при раке», в которой говорится о связи феохромоцитом (ФХ) и параганглиом (ПГ) и мутаций в генах SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, которые влияют на гены проверяют при НБ при оценке прогноза – 1p36 и 11q23. А также, цитирую:
«Помимо параганглиомы головы и шеи, вненадпочечниковых параганглиом, ряд других нейроэндокринных новообразований ассоциированы с мутациями в генах SDH. К ним относятся стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта, опухоли почек, опухоли щитовидной железы, семинома яичка и нейробластомы»
В таблице ниже приведены гены, диагнозы при мутациях и расположение этих генов в плечах хромосом.
Мы прекрасно знаем, что даже при отсутствии мутации в участках 1p36 и 11q23 всё равно среди пациентов имеются печальные исходы. Поэтому следует проверить другие участки 5p15 и 1q21 и смотреть нарушение в генах группы SDH. Да, мы смотрим локусы, а что конкретно внутри этих участков, какой конкретно ген повреждён, мы не погружаемся! Если мы имеем ввиду нарушение клеточного дыхания, связанного с нарушением синтеза СДГ, то давайте его проверим!
Далее предлагаю немного погрузиться в 6 этап цикла Кребса.
Участие SDH в клеточном дыхании:
1. SDHA превращает сукцинат в фумарат в рамках цикла Кребса.
2. Электроны передаются к кластерам железа субъединицы SDHB.
3. Электроны передаются в пул убихинона (Q10) через субъединицы SDHC / SDHD
4. Убихинон, присоединяя атомы водорода, восстанавливается и превращается в убихинол.
Такое ощущение, что нарушение происходит на этом участке:
Коэнзим Q10 (убихинон) — это жирорастворимые коферменты, представленные преимущественно в митохондриях эукариотических клетках. Убихинон является компонентом цепи переноса электронов и принимает участие в окислительном фосфорилировании. Максимальное содержание убихинона в органах с наибольшими энергетическими потребностями, например, в сердце и печени. В медицине применяется при лечении артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности.
И обратим внимание на то, какие различные аминокислоты входят в цикл, на стадии образования сукцината в фумарат участвуют 2 аминокислоты: фенилаланин и тирозин. С фенилаланином, по всей видимости, проблем нет, так как всех деток проверяют забором крови из пятки. А вот по тирозину остаются вопросы и не забываем, что ген тирозингидроксилазы TH часто повреждён при нейробластоме и является тем же предшественником образования катехоламинов.
Самое интересное, что анализ крови на СДГ - непопулярное занятие даже в коммерческих клиниках, но мы можем проверить кровь у детей на СДГ в научных центрах вместе с генетикой опухолей.
Если мы поймём, что в организме нарушается выработка янтарной кислоты (сукцината) и коэнзима Q10, то их можно восполнить соответствующими препаратами, разумеется провести перед этим КИ. К этим веществам мы ещё вернемся при рассмотрении лечения митохондриальной дисфункции.
К слову о крайне многих ассоциаций взрослой феохромоцитомы и детской нейробластомы, как будто напрашивается сказать, что это одно и то же. Разумеется, громко, но по крайней мере стоит максимально тесно сопоставить эти 2 заболевания и позаимствовать друг у друга подходы к лечению. Изучая генетику феохромоцитом и параганглиом, наткнулся на весьма интересный и относительно свежий набор из 400 генов от Корейской клиники «Северанс». Цветом выделил, какие гены мне уже встречались, когда изучал нейробластому и ожирение. Возможно, кто-то еще заметит ассоциации из своего наблюдательного опыта в отношении нейробластомы и рака в целом. Если попытаться копнуть поглубже и объединить знания по генетике нескольких заболеваний в одно, то может получиться что-то интересное. (см. рис)
Также прошу обратить внимание, как я пришёл к этим ассоциациям:
СД2 > Причины > Митохондриальная дисфункция > СДГ > Мутации генов группы SDH при феохромоцитомах и НБ в том числе.
Вы так же быстро научитесь искать связи, используя простой инструмент поиска в интернете, про который я рассказывал в одной из моих прошлых статей: «Онко-сайты: ликбез или «ошибка выжившего». Там ничего сложного, пользуйтесь, это увеличит вашу продуктивность.
Переходим к семейству разобщающих белков UCP.
5. РАЗОБЩАЮЩИЙ БЕЛОК
5.1. Семейство UCP.
UCP-1 - разобщающий белок, обнаруженный в митохондриях адипоцитов бурой жировой ткани. Используется в качестве основного механизма продукции тепла у новорожденных и у млекопитающих, впавших в спячку. Митохондральный переносчик белка, который отделяет транспорт электронов от продукции АТФ. В дальнейшем были открыты гомологи UCP-2, UCP-3.
UCP-2. В отличие от UCP1 и UCP3, которые в основном экспрессируются в жировой ткани и гладких мышцах, UCP2 экспрессируется во многих различных тканях, включая почки, печень, желудочно-кишечный тракт, мозг и скелетные мышцы. Основной функцией UCP2 является контроль активных форм кислорода, полученных из митохондрий.
UCP-3. Экспрессируется на внутренней митохондриальной мембране, митохондриальный переносчик протонов. Является важным медиатором термогенеза. Мутации в гене UCP-3 связаны с ожирением.
UCP-4/UCP-5. Обнаруживаются только ЦНС, головном мозге.
Процесс: в одном слайде показано как работает UCP-1 и что предшествует этому процессу, а предшествует ему стимуляция норадреналином бета-3 адренорецептора, а также проникновение жирных кислот в митохондрии, с последующим включением в процессы, в Цикл Кребса и образовании тепла при помощи термогенина UCP-1.
А теперь снова взгляните на слайд и представьте, что будет если норадреналин перестал активировать бета-3 адренорецптор, то есть происходит та самая десенсебилизация ADRB3 в следствии потери чувствительности тканей к катехоламинам. То есть на шаг назад в процессе ещё что-то пошло не так. Очевидно, что дальнейшие процессы будут тоже нарушены.
Раз уж мы понимаем, что разобщающие белок UCP-1 принадлежат митохондриям бурой жировой ткани, а все остальные также являются разобщающими белками в других органах, давайте проверим, имеет ли место быть этим белкам в различных опухолях:
Участвует каким либо образом UCP в опухолях различной локализации?
Упоминания и рассмотрение участия белков UCPпредставлены ниже:
1. Нейробластома - «Бурые адипоциты способствуют эпителиально-мезенхимальному переходу клеток нейробластомы, индуцируя экспрессию PPAR-γ/UCP2».
2. Немелкоклеточный рак лёгкого «Экспрессия термогенных белков UCP1 и UCP3 при немелкоклеточном раке легкого: связь с гликолизом и анаэробным метаболизмом»
3. Рак молочной железы – «Метилирование эстрогенов, ожирение и рак молочной железы»
4. Рак яичника - «UCP1 модулирует уровень иммунной инфильтрации и выживаемость у больных раком яичников»
5. Глиобластома - «Сайленсинг UCP2 при глиобластоме снижает пролиферацию и инвазивность клеток за счет ингибирования пути p38 MAPK»
6. Рак поджелудочной железы – «Ген UCP-1 указывает на рак поджелудочной железы при диабете»
Можно продолжить максимально плотно этот список, не стал уделять этому внимание, думаю, этого достаточно для понимания данный белок, впервые обнаруженный в клетках бурой жировой ткани, присутствует не только в клетках нейробластомы, но и в опухолях других тканей. Является до конца неизученной темой, тем не менее остаётся актуальной до сих пор. Рассмотрим связь гена UCPсо смежными генами из онкологии.
5.2. Другие гены
В очередном выпуске программы «Медицина в контексте», совершенно не в раковой теме «Люди, культуры и медицина»натыкаюсь на всеми любимый mTOR, а точнее RAPTOR, тот ген, потерю аллелей в котором обнаружили в лаборатории Гамбурга при исследовании образцов опухоли моей дочери. Он состоит в группе генов: «Energy metabolism, hot or cold tolerance; heat-shock genes» переводится как энергетический обмен, устойчивость к теплу или холоду; гены теплового шока.
Сразу бросаются в глаза несколько генов, ассоциированных с раковыми заболеваниями:
EGFR. Эпидермальный фактор роста. Его ингибиторы, применяемые при лечении различных раков: гефинитиб, эрлотиниб, а также цетуксимаб.
RAPTOR. RPTOR представляет собой mTOR-связывающий белок, который является частью мишени комплекса рапамицина 1. (тот самый, что обнаружен у моей дочери. Врачи из 4 стран, к сожалению, ничего не смогли сказать мне по этому гену).
LEPR. Рецептор адипокина лептина.
UCP-3. Тут же и разобщающий белок-3
FABP2. Внутриклеточный белок, связывающий жирные кислоты. Аллель с треонин-54 ассоциирован с повышенным окислением липидов и инсулинорезистентностью.
CETP. Белок-переносчик эфиров холестерина, который облегчает транспорт эфиров холестерина и триглицеридов между липопротеинами.
В общем, если проводить корреляцию встречаемости вышеуказанных генов, то мы с лёгкостью обнаружим их присутствие/нарушение/участие в онкологических заболеваниях.
Также хотелось рассказать о популярном гене ALK. Наткнулся на любопытную статью про ALK, связанную с худобой. В ней говорится о том, что подавление ALK увеличивает скорость сжигания жира. Кроме того, ученые также обнаружили доказательства того, что в жировых тканях животных все чаще обнаруживается гормон норадреналин, важный для метаболизма жиров.
Разыскивая информацию по UCP наткнулся на интересную панель генов, которую предлагают в современных клиниках для выявления предрасположенности к ожирению и СД2.
И вот какие гены они проверяют:
1. ADIPOQ (гормона, секретируемого адипоцитами висцеральной жировой ткани)
2. ADRB3 (β-3 адренорецептора)
3. ENPP1 (фермента пир-фосфатазы, регулируемого нуклеотидами)
4. FTO (биологического регулятора отложения жира)
5. GHRL (пептидного гормона, имеющего свойства гонадолиберина)
6. GNB3 (β-полипептида G-протеинового комплекса)
7. INSIG2 (трансмембранного стероид-рецептора секреции пептидного гормона, контролирующего уровень содержания в крови глюкозы).
8. KCNJ11 (чувствительных к АТФ каналов ионов калия)
9. LEP (стероида-регулятора липидного обмена)
10. LEPR (протеинов, способствующих отложению жира)
11. MC4R (меланоцит-стимулирующего гормона 4)
12. PPAR (группы ядерных рецепторов, контролирующих транскрипцию – процесс синтеза молекул РНК на матрице ДНК):
13. PPARGC1α (I-альфа-протеина, увеличивающего экспрессию генов связыванием с их активаторами)
14. PPARGC1β(I-бета-протеида)
15. TCF7L2 (белка, связывающего специфичные участки ДНК)
16. UCP2 (гена, разобщающего протеиды внутренней мембраны-2)
17. UCP3 (разобщающего протеина-3)
Из этого набора в копилку на проверку я бы забрал ADIPOQ, чтобы проверить нарушение этого белка в секреции висцеральной жировой ткани.
Подводя итоги этой главы, мы видим ассоциации между генами:
- участвующими в раковых заболеваниях;
- энергетического обмена;
- способствующими развитию ожирения и СД2, возможным метаболическим синдромам.
Ничего не остается, чтобы проверить эти гены при исследовании опухолей и крови на ДНК, чтобы убедиться в данной гипотезе. А теперь переходим к методам лечения СД2, ожирения и митохондриальной дисфункции.
6. МЕТОДЫ И ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ СД2. МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ, ОЖИРЕНИЯ.
Прежде чем начать, я спешу заметить, что СД2 называли заболеванием пожилых, затем он обнаруживался у подростков, но что мы видим по маленьким детям. Клинические рекомендации по лечению СД2 у детей отсутствуют.
Проще говоря, в сторону младенческого СД2 или метаболического синдрома никто не смотрел и не изучал, не собрал воедино информацию.
Если мы говорим о том, что ожирение и СД2– это молодеющее заболевание, то стоит ли нам допустить, что оно молодеет с такой беспощадной скоростью, что СД2 и метаболические синдромы могут развиваться в возрасте от 0 до 8 лет?
В этой связи мы будем рассматривать популярные методы лечения СД2, а также смежные и связанные с этими заболеваниями: ожирения и метаболического синдрома и т.д. для возможного потенциального применения при НБ.
6. 1. Метформин.
Метформин - лекарственное средство класса бигуанидов. Самый популярный препарат при лечении сахарного диабета 2-го типа, особенно у лиц с избыточным весом и ожирением и при этом сохранённой нормальной функцией почек. Препарат исследован и для других заболеваний, при которых резистентность к инсулину может быть важным фактором.
В открытых данных имеются интересные наблюдения в группе бигуанидов. Среди этих препаратов также экстракт козлятника лекарственного, синталин, фенформин и буформин. Немного истории.
Экстракт козлятника был токсичен для печени, но его гипогликемические свойства были доказаны в 1918 году. В 1920 году синтезировали менее токсичный сенталин, в Германии применяли до 1940-ых годов, а его производное пентамидин успешно используют для борьбы с пневмоцистной пневмонией и африканским трипаносомозом. А как мы помним, есть несколько КИ с участием ДФМО при нейробластоме, препарата, назначаемого как раз при этойафриканской сонной болезни. Что примечательно, африканский трипаносомоз бывает висцеральным, то есть паразитирует оболочки наших внутренних органов.
Прошу заметить, что применение метформина активно назначается в КИ при различных видах рака:
6.2. Агонисты бета-3 адренорецепторов.
На сегодняшний день не существует специфического агониста β3-адренорецепторов для лечения ожирения, прошедшего клинические испытания. Дело в том, что агонист бета-3 адренорецепторов «Мирабегрон» оказался при высоких дозировках кардиотоксичным: помимо усиления бета-3 рецепторов, он усиливает и бета-1 рецепторы, которые сильно влияют на серлце и не может быть препаратом длительного применения, а значит малоэффективный. По всей логике, на смену ему приходит адреноблокатор IIIпоколения Небиволол. он является одновременно бета-3 агонистом и бета-1 антагонистом, что с теоретической точки зрения является тем, что нужно.
Также прошу не забывать про норадреналин, как непосредственный участник липолиза. Мы все привыкли к тому, что раковые процессы нужно затормозить, не дать опухолям пролифицировать. А что если, наоборот, нужно помочь организму дожать этот процесс, тем самым поборов резистентность к катехоламинам?
6.3. Холод. Криоабляции.
На международном сайте есть клинические испытания, связанные с воздействием холода при диабетах 1 и 2 типа, ожирении. Также уже много раз слышал о криоабляциях при различных опухолях.
Любопытно было задать clinicaltrials.gov запрос, связанный с нейробластомой и криоабляцией. Действительно, существует 1 клиническое испытание со статусом «активно, но не набирает» в Детской клинике Вашингтона: «Неоадъювантное ингибирование двойной контрольной точки и криоабляция при рецидивирующих/рефрактерных солидных опухолях у детей».
Краткий дизайн 2 фазы КИ: Ниволумаб + Иппилилумаб + Криобляция, дети от 1 года.
- Криоабляция - быстрое охлаждение жидкого газа, введенного в зонды, приводит к тому, что температура достигает от -20 до -40 градусов по Цельсию.
- Ниволумаб+Иппилилумаб
- Ниволумаб монотерапия.
Или вот интересное КИ в Сингапурском институте клинических наук, в котором исследуют влияние бурой жировой ткани: охлаждение в жилете и приём куркумина против метаболического синдрома, но в фазе: непригодный. Тем не менее подход интересен.
Вот ещё КИ: «Активация термогенеза бурой жировой ткани у человека с помощью фумарата формотерола» с применением влияния холода через костюмы с жидкостным кондиционированием.
О криоабляции известно уже давно. КИ проводятся и, безусловно, они имеют успех. В настоящее время 49 активных КИ по следующим заболеваниям: рак простаты, карцинома, рак лёгких, рак молочной железы, рак предстательной железы, меланомы, опухоли почек, нейробластома.
Говоря о криобляции и о воздействии холода на нашего организм, почему бы не внести в список Клинических рекомендаций по нейробластоме холодовые процедуры, желательно подконтрольные; пробовать иные подходы. Повторюсь, что врачи не рекомендуют бани, так порекомендуйте холод! Так как на холоде бурая жировая ткань сжигает до 30% всех запасов калорий.
Для общего понимания, прекрасные иллюстрации, описывающие действие холодовой стимуляции на симпатические нейроны, действуя как бета-3 агонист, тем самым активируя бурую жировую ткань.
У криоабляций есть 1 существенный минус – воздействие только на опухоль, а не на организм в целом.
6.4. Голод.
В отношении детей звучит, конечно, так себе. Никакой здравомыслящий человек не будет оставлять ребёнка без еды, у матерей сердечко разорвётся. Поэтому провести можно на мышах и на взрослых. Это вообще недорогое КИ. К слову КИ с голодом при СД2 проводятся. Также прошу обратить внимание на процессы, происходящие во время голодания. Катехоламины с глюкагоном повышаются, усиливая липолиз. Глюкоза с инсулином, способствующие ожирению, соответственно, падают.
Продолжая шокировать. Одним из сторонников примерно таких же взглядов на диабеты является Шамуэль Левит. В одном из интервью он рассказывал о методах лечения диабета 2 типа столетней давности: пациента закрывали на пару дней в комнате, он голодал; можно было пить воду, и в состоянии голода в мензурках давали пациенту спирт и он выходил здоровеньким.
Разумеется, это тема для дискуссии.
6.5. Агонисты глюкагона.
Глюкагон – пептидный гормон, является антагонистом инсулина.
Логика проста: инсулин пособник липогенеза. Даём антагонист инсулина – будет включаться процесс липолиза.
Имеются агонисты глюкагона – это такие препараты как дулаглутид, семаглутид, и используются они при лечении СД2 и для снижения веса.
6.6. Разобщающие агенты.
Из общей информации известно, что существуют так называемые разобщающие агенты, которые могут повлиять на вышеуказанный процесс. Экспрессия разобщающих белков увеличиваются тиреоидным гормоном, норадреналином, адреналином и лептином. К разобщающим агентам относится также салициловая кислота, а также динитрофенол, препарат для лечения ожирения (не рекомендуют к использованию, в высоких дозировках способен привести к летальному исходу).
Про норадреналин уже упоминали, о том, что он – агонист бета-3 адренорецептора в том числе. Он же – разобщитель. Рассмотрим тиреоидный гормон и лептин.
Тироксин многие дети принимают после лечения пожизненно. Является предшественником к трийодтиронину, о котором я мало чего знал ранее, так как среди детей не назначалось.
Трийодтиронин - один из двух основных и наиболее активных гормонов щитовидной железы. Синтезируется как метаболит аминокислоты тирозина. Действие на ткани у трийодтиронина в 4 раза больше, чем у тироксина. Трийодтиронин влияет почти на все физиологические процессы в теле, в т. ч. на рост и развитие, обмен веществ, терморегуляцию и частоту сердечных сокращений. Из основных функций: повышает АД и потоотделение, увеличивает основной обмен, повышает температуру тела, увеличивает чувствительность к катехоламинам, стимулирует распад жиров и углеводов. Трийодтиронин стимулирует СНС, вызывая выброс адреналина, кроме того, он оказывает прямое действие на БЖТ, индуцируя экспрессию UCP-1.
То есть, если мы говорили ранее о возможной резистентности к катехоламинам, рассматривая нарушение в гене ADRB3, то не будет ли трийодтиронин отличным решением этой проблемы?
Салициловая кислота. О её производных в виде аспирина достаточно много информации. Я бы всё-таки смотрел не на производные, а на её саму в чистом виде. Тема для дискуссии.
Лепти́н — пептидный гормон, регулирующий энергетический обмен, который преимущественно вырабатывается жировыми клетками и энтероцитами в тонкой кишке. Гормон подавляет чувство голода, что, в свою очередь, уменьшает накопление жира в адипоцитах.
6.7. Лечение митохондриальной дисфункции.
Продолжая тему нарушения митохондриальной дисфункции при СД2 и СДГ, хотелось чуть глубже погрузиться в современное лечение этой патологии. За основу беру статью из Российского вестника перинатологии и педиатрии «Митохондриальная медицина — проблемы и задачи», выпущенной Московским НИИ педиатрии и детской хирургии, 2012г. Разумеется, в ней говорится о влиянии на патогенез онкологических заболеваний в том числе, вызванной нарушением работы митохондрий. Прошу обратить внимание на таблицу основных препаратов, применяемых или разрабатываемых для лечения митохондриальных нарушений.
Перечислим эти препараты: витамин Е, витамин С, SkQ (хиноны Скулачева), дихлорацетат, димефосфон, витамин К, коэнзим Q10, янтарная кислота, цитохром С, биофлавоноиды, витамины PP, L-карнитин, витамины B1, B2, липоевая кислота, кардиолипин, ресвератол.
Среди них есть знакомые Q10, янтарная кислота, о которых я упоминал в цикле Кребса. Прошу заметить, что присутствуют и другие жирорастворимые витамины помимо витамина D– Е, К.
Интересным соединением является SkQ, названные в честь Владимира Петровича Скулачева, к сожалению, покинувшего нас в этом году.
Его разработки привели к тому, что препарат был одобрен всеми ведомствами и принимал участие в международных исследованиях, это привело к выводу его на рынок, но пока только в качестве глазных капель «Визомитин» при синдроме сухого глаза. Это весьма уважаемое достижение наших российских учёных. В настоящее время ведутся разработки по созданию препарата с ионами Скулачёва для приема внутрь
Суть SkQсостоит в том, что он может усилить действие того же Q10 в десятки раз, всего-навсего добавлением физики в процессы. Пример: усиление действия Q10 в разы. Уверен, что труды Владимира Петровича продолжаются в деятельности его сына Максима.
А теперь о замечательных людях, которые думают так же, как и я, и уже много лет пытаются доказать, что опухоли – это жироподобные органы и лечить их нужно теми же методами, что и лечат ожирение и СД2.
7. Я НЕ ОДИН ТАКОЙ
Изучая различный видео-контент о жире, мне начали всплывать рекомендованные видео в Youtube, связанные с жиром, ожирением, СД2 и т.д. Я наткнулся на самое лучшее видео за последние 5 лет, посвященное тому, куда я шёл. На этом видео уважаемые доктора смотрят в ту же сторону, что и я. Этими людьми являются:
Что примечательно, у команды Андрея Петровича своя доказательная база, свои гены, на которые он опирается, и ставит опухоль наряду с жироподобным органом. Они хотят доказать связку ожирения с онкологией и представляют веские аргументы в эту пользу, стремясь к тому, чтобы раковые заболевания лечили так, как подходят к лечению ожирения.
Самое первое, что я сделаю, так это отправлю свою работу этим трём замечательным людям, а пока в тексте и их слайдами опишу вкратце о чём идёт речь и о новых подходах и методах лечения рака/ожирения.
Полное видео тут.
Во второй части эндокринолог Васильева Мария Евгеньевна, представляет очень неплохую и безопасную относительно традиционной ХТ механику лечения, используя препараты, зарегистрированные в РФ. Особое внимание прошу уделить комбинации «Сибутрамин + Метформин». Это теоретически точно в цель!
Дело в том, что Сибутрамин – это СИОЗСН, но зато какой, он нацелен именно на бета-3 рецепторы жировой ткани. А в сочетании с метформином наладит инсулиновую передачу в клетках.
А теперь прошу обратить внимание на слайды, в которых наглядно продемонстрировано действие сибутрамина активацией бурой жировой ткани. И данные по пациенту, который снизил 20% висцеральной жировой ткани на фоне терапии сибутрамином.
Ранее мы тоже упоминали метформин при лечении СД2, и тут врачи тоже указывают, что есть около 300 КИ с его участием при раке. В данном видео от врачей присутствуют также и другие препараты, в том числе агонисты глюкагона. Рекомендую посмотреть.
8. «ФЕНОМЕН» СПОНТНАННОЙ РЕГРЕССИИ: НБ 4S.
Приближаясь к завершению своей гипотезы, я предлагаю рассмотреть случаи спонтанной регрессии опухолей у детей.
Давайте вспоминать стадию 4Sи чем она отличается от других:
· присутствием МТС в коже.
· дети до 1 года.
С печенью, например, понятно, при всех НБ так плюс-минус, у кого только-только опухает, у кого уже светится; костный мозг, лимфоузлы тоже не новинка, но вот по коже есть ассоциации. Но сначала рассмотрим очень интересную заметку, которую обнаружил в статье сотрудника Блохина Анны Михайловны Строгановой, в которой сказано:
«В целях доклинического выявления нейробластомы в ряде стран (в Японии и Канаде более 35 лет назад и позднее в европейских странах) был введен массовый скрининг. Полученные результаты вызвали разногласия, так как скрининг в возрасте от нескольких недель до 6 месяцев привел к существенному увеличению количества диагностируемых нейробластом с благоприятным прогнозом, но не привел к уменьшению опухолей с агрессивной IV стадией и снижению общей смертности. Это указывает на то, что генетически и биологически «благоприятные» опухоли особенно в возрасте до 6 месяцев клинически не обнаруживаются, но способны к спонтанной регрессии позднее. Было рекомендовано прекращение скрининга у детей младше 7 месяцев. Скрининг в возрасте 9–12 месяцев, проводимый в Японии и Австрии, возможно, выявляет генетически неблагоприятные и гетерогенные опухоли.».
На прошлой конференции Денис Юрьевич Качанов как раз об этом и упоминал в процессе своего доклада по опухолям 4S. То есть при скрининге детей до 7 месяцев обнаруживаются благоприятные опухоли и якобы нет смысла его проводить. Возможно, 7 месяцев – это и есть благоприятный срок того момента, когда бурая жировая ткань дифференцируется в белую.
Если строить основную гипотезу вокруг бурого жира новорожденных, то по моему разумению происходит следующее: бурый жир – это железа защитная организму данная, чтобы выжить, до первого года жизни, её задача рассосаться и распределиться по организму в виде белой жировой ткани вплоть до кожи. Каким образом это происходит? Процессом липолиза, в процессе которого катехоламины воздействуя на жир, расщепляют его. Но вот в чем дело, пролиферация жира продолжается и выброс катехоламинов в свою очередь тоже, то есть в этом месте что-то поломалось. Что предположительно поломалось я описывал в главах выше.
То, что видели ряды стран на скрининге в ходе КИ – это была бурая жировая ткань, которая завершала свою предназначенную функцию, постепенно исчезая, она же - нейробластома с благоприятным прогнозом.
На этой же конференции был представлен интересный случай, как после наблюдения за 4Sпациентом, опухоль начала расти. Принято решение провести химиотерапию. Провели 2 курса, опухоль меньше, печень страдает. Решили прекратить химию и наблюдать. Почему перестали проводить? Потому что видели эффект на опухоль, что в процессе всё рассасывалось. То есть организму в этом случае хватило некоего триггера, чтобы обратить процесс вспять.
Уверен, что если мы поймем, что мы можем повлиять на БурЖТ, то тем самым, собственноручно сможем регрессировать опухоли.
9. ФИНАЛЬНАЯ ГИПОТЕЗА
Почему я так назвал исследование? Потому что получается мы все рождаемся с бурой жировой тканью, с мощной энергетической штукой, которая сопровождает нас в мир, и постепенно адаптирует к условиям новой среды, обволакивая всё в нашем теле. Все млекопитающие от рождения ей наделены. Получается, и я родился, и вы родились с такой тканью, только вот у нас она повела себя правильно, а у детей с нейробластомой процесс нарушен. Мы все в каком-то роде «переболели» нейробластомой с благоприятным прогнозом.
Жировая ткань, как и опухоли может пролиферицировать с большой скоростью. А что может так много депонировать в себе глюкозы? Это жировая ткань. Инфильтрация в органы опухолей объясняется тем, что жировая ткань – ткань соединительная. Организм хочет всё время запасать энергию, он отравлен энергиией, она в избытке, ребенок не может самостоятельно с этим справиться так, чувствительность тканей к катехоламинам нарушена, процесс липолиза не осуществляется, а жировая ткань всё копится и копится. Организм тщетно пытается вызвать липолиз, вырабатывая катехоламины: дофамин, норадреналин, который мы видим в моче.
Рассматривая эту теорию и примеряя жировую ткань на взрослый рак, то получается, что во взрослом организме наоборот, жировая ткань превращается в бурую, ввиду большого накопления запасов энергии, в процессе которого происходят паталогии жировой ткани и энергообмена.
Слайд, представленный Денисом Юрьевичем Качановым на прошлой конференции описывает, что мутаций у детей в 14 раз меньше. Это говорит о всём том накопившемся в процессе, накопленных в течении жизни мутаций.
На мой взгляд, нейробластома – это солидная опухоль в чистом виде, с которой нужно брать пример. Ведь ребёнок ещё не успел накопить такое количество мутаций, как взрослый человек. Нейробластома – это «родоначальник» всех опухолей. Она – объект для рассмотрения солидных образований. Мы все привыкли смотреть на взрослый рак и перениматть что-то на детский. Я как раз считаю наоборот!
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Говоря об индивидуальном подходе: об индивидуальной генетике и подбору нужных препаратов; могу заметить один факт. Вот представьте себе жировую субстанцию, которая в организме способна превращаться из одной в другую. Представили? Так вот пока вы рассматриваете 1 ген, то в процессе перехода из одной ткани в другую тот же ген может прийти в норму и нарушиться другой. Поэтому «генетическая гонка» заведёт вас в конечном счёте в тупик. Тем не менее, я не могу сказать, что вся генетика бессмысленна. Спешу напомнить о послании Джеймса Уотсона о том, что генетика – это словарь! Этот словарь в настоящее время пока не заполнен. К чему веду, хоть 1 ген назовите при раке и терапию при его поломке, которая вылечила бы пациента на 100%. Нет такого гена! А вот словарь можно продолжать заполнять, проверив банк опухолей нейробластомы на гены, связанные с ожирением, СД2 и митохондриальной дисфункцией.
Стоит обратить внимание на текущую обстановку в мире и в стране. Сейчас самое время экспериментов. Время пробовать новое! Поэтому я предлагаю провести генетическое исследование с участием не менее 50 образцов нейробластомы, чтобы проверить их на ассоциацию с жировой тканью. Вот и всё для начала.
Я верю, что в конце концов комбинирую различные подходы можно повлиять на процессы в организме ребёнка, обратив их вспять!
Из дальнейших действий вижу только одно: объединить единомышленников на едином форуме/ресурсе, где мы могли бы обмениваться информацией, а в последствии организовать клинические испытания на территории РФ. В общем и целом, нужна команда, которая будет радеть за скорейшее понимание того что есть нейробластома на самом деле, за исследования новых подходов и методов к излечению этого недуга, а также принимать всевозможное участие в организации этого процесса.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Получить у детей с НБ в дебюте заболевания анализы по нижеуказанным показателем, а также проверить банк опухолей нейробластомы
Исследование будет также направлено в Минздрав РФ, но смею предположить, что ответ будет идти долго.
Условие: если данная работа не возымеет практического эффекта, то я оставляю за собой следующие шаги:
1. Собрать через родителей образцы опухолей и самостоятельно через коммерческие клиники провести срез по вышеуказанным генам. По поводу денег можно не беспокоиться, я их найду так же, как нашёл все эти 40 миллионов рублей, собранные в процессе лечения моей дочери.
2. В настоящее время статья переводится на английский язык и, я, как IT-специалист, не вижу ничего сложного, чтобы спарсить электронные адреса всех врачей мира (это не шутка) и направить эту работу в несколько кликов мышкой.
Вместе с тем хочу сообщить, что врачи РФ могут быть лучшими врачами в мире, если будут смотреть в нужное направление. Я хочу, чтобы это сделали именно российские исследователи.
Мы все привыкли опираться на FDA, ВОЗ и прочие инстанции. Так вот ответьте на вопрос: «Они знают как лечить рак?». Ответ – нет. И мы тоже пока не знаем. Между самыми маститыми персонами/инстанциями и нами стоит знак «равно»! Вакансия открыта!
Я очень надеюсь на ваше благоразумие, непредвзятость и логическое рациональное мышление. Благодарю всех, кто дочитал до конца, а также всех тех, благодаря которым вышеизложенная информация обрела смысл и пользу! Без вас бы не пришёл к таким выводам, и помню, что я не один такой! Время объединять усилия.
Верую, что найдется такой коллектив, который в корне перевернёт всеобщее мировоззрение об онкологии!
ПОСЛЕСЛОВИЕ
В настоящее время нахожусь в Москве, могу явиться на очное обсуждение данной работы в тот же Центр Рогачева. Изначально в работе было страниц 200, и ещё есть куча ассоциаций. Старался поджать всё, ведь большая рукопись имеет риск быть недочитанной.
Я уже упоминал, что помимо медицинского факультатива мне приходится трудиться, чтобы зарабатывать деньги. Данную работу я бы явил в свет еще 1.5 года назад. Отчётливо помню ноябрь 2021 года и много бессонных ночей, когда много мелких частей начали собираться воедино. К сожалению, я человек, и заниматься всем подряд не в состоянии чисто физически.
Буду рад трудиться в команде, хоть у меня и нет медицинского образования, зато есть пытливый ум и богатый опыт за плечами.
P.S. Есть такая молитва спокойствия, мужества и мудрости.
«Господи, дай мне спокойствие принять то, чего я не могу изменить, дай мне мужество изменить то, что я изменить могу, и дай мне мудрость отличить одно от другого».
Так вот, я отличил! Желаю вам тоже набраться мужества, чтобы вы могли изменить то, что можете!
С уважением, Матвей Грабовский
Телефон для связи: +79089482497
E-mail: m.grabovsky@yandex.ru
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
НБ – нейробластома
СДГ – сукцинат-дегидрогеназа
СТГ – соматотропный гормон
ЛДГ –лактат-дегидрогеназа
БелЖТ – белая жировая ткань
БурЖТ – бурая жировая ткань
ИФР-1 – инсулиновый фактор роста
ИРИ – иммуннореактивный инсулин
МТС – метастазы
ПХТ – противорецидивная химиотерапия
НБ – нейробластома
КИ – клиническое испытание
СД2 – сахарный диабет 2 типа
SkQ – ионы Скулачёва
UCP-1 – термогенин, разобщающий белок митохондрий
ADRB3 – бета-3 адренорецептор
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. «Белая и бурая жировые ткани: взаимодействие со скелетной и мышечной тканью», Мяделец О.д, Мяделец В.О, Соболевсая И.С, Кичигина Т.Н. – Гистология. Цитология. Эмбриология, 2014 год.
2. «Роль интерлейкина-6 в развитии инсулинорезистентности, распределении жировой ткани и энергетическом балансе» Тюбинген, Германия, M. Hoene, C.Weigert - «Ожирение и метаболизм 2008 год».
3. «Особенности строения и функционирования жировой ткани в норме и при развитии ожирения», Е.И. Красильникова, А.В. Симоненкова, Н.Л. Карабицкая, Е.А. Шапкова, Е. И. Баранова, Ученые записки СПбГМУ им. Павлова, том XIX, 2012 год.
4. Клинические рекомендации «Сахарный диабет 2 типа у детей», Общественная организация «Российская ассоциация эндокринологов».
5. «Методические рекомендации по проведению сцинтиграфических исследований с 123-MIBG при различных патологических состояниях организма», Москва 2019.
6. «Жировая ткань и функция надпочечников: механизмы взаимного влияния» Н.В. Мазурина, Е.В. Ершова, Е.А. Трошина, Е.С. Сенюшкина, А.Н. Тюльпаков, В.А. Иоутси., Другие проблемы онкологии, 2019 год.
7. «Генетика сахарного диабета у детей и подростков», Министерство Здравоохранения РФ ГУ Эндокринолонический научный центр РАМН, Пособие для врачей, Москва 2003.
8. «β3-adrenoreceptor blockade reduces tumor growth and increases neuronal differentiation in neuroblastoma via SK2/S1P2 modulation», Gennaro Bruno, Francesca Cencetti, Alessandro Pini, Annalisa Tondo, Daniela Cuzzubbo, Filippo Fontani, Vanessa Strinna, Anna Maria Buccoliero, Gabriella Casazza, Chiara Donati, Luca Filippi, Paola Bruni, Claudio Favre, Maura Calvani, Italy 2019.
9. «Antiapoptotic Effects of Leptin in Human Neuroblastoma Cells», Article in Endocrinology · September 2004.
10. «Полиморфизм гена ADRB2 у детей с бронхиальной астмой и ожирением», Р.С.Телепнёва, Г.П.Евсеева, Е.Б.Наговицына, С.В.Супрун, О.А.Лебедько, Бюллетень физиологии и патологии дыхания, Выпуск 77, 2020.
11. «Стволовые клетки из жировой ткани», А. Ю. Петренко, Э. Н. Иванов, Ю. А. Петренко, Биотехенология 2008.
12. «Терморегуляция у детей первого года жизни и возможности её коррекции», Донецкий национальный медицинский университет имени Горького, На подмогу педиатру, 2010.
13. «Роль серотонинергической системы в развитии ожирения», Загребаева О.Ю, Белорусский государственный медицинский университет, Минск, 2016, Проблемные статьи и обзоры.
14. «Бурая жировая ткань и карди тометаболические заболевания: новые положительные связи», Общественная система усовершенствования врачей, 19 января 2021.
15. «Бурая жировая ткань: молекулярно-клеточные основы регулируемого термогенеза», Медведев Л.Н., Елсукова Е.И., Издательство «Амальгама», 2022 год.
16. «Новые возможности медикаментозного лечения гиперактивного мочевого пузыря», З.К. Гаджиева, Ю.Б. Казилов, Эффективная фармакотерапия. 2/2016.
17. «Жировая ткань как эндокринный орган», И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, С.А. Бутрова, ГУ Эндокринологический научный центр РАМН, Ожирение и метаболизм, 2006.
18. «Гипертрофия коричневых адипоцитов в коричневых и белых жировых тканях и обращение вспять ожирения, вызванного диетой, у крыс, получавших агонист бета3-адренорецепторов», М. Горбани , Т. Х. Клаус, Джей Химмс-Хаген, статья PubMed 1997 год.
19. «UCP1 модулирует уровень иммунной инфильтрации и исход выживаемости у пациентов с раком яичников», Цзиньфа Хуан, Гуйлянь Ван, Кедан Ляо, Нин Се & Кайсянь Дэн, Журнал исследований яичников, 2022 год.
20. «Экспрессия термогенных белков UCP1 и UCP3 при немелкоклеточном раке легкого: связь с гликолизом и анаэробным метаболизмом», Александра Гиатроманолаки,1 Константина Баляска, Димитра Каламида, Христос Какуратос, Эфтимиос Сивридис, Майкл И. Кукуракис, Cancer Biol Med, ноябрь 2017г.
21. «Ледяной человек. Сверхвозможности вашего организма», Вим Хоф и Коэн де Йонг, книга 2017 год.
22. «Нейробластома: морфологическая структура, молекулярно-генетические особенности и прогностические факторы», А. М. Строганова, А. И. Карселадзе, Успехи молекулярной онкологии, 2016 год.
23. «Мутации SDH при раке», Кьяра Барделла, Патрик Дж. Поллард, Ян Томлинсон, Биоэнергетика, ноябрь 2011 года.
24. «Функциональные последствия мутаций сукцинатдегидрогеназы», Джозеф Опочер, Франческа Скьяви, Эндокринологическая практика, 2011 год.
25. «123I- или 125I-метайодбензилгуанидин визуализация бурой жировой ткани», Чио Окуяма, Журнал ядерной медицины, октябрь 2002.
26. «Обмен липидов», Учебное пособие для иностранных студентов, Иркутск, ИМГУ, 2013.
27. «Фиборобласты и их роль в развитии соединительной ткани», И.А. Шурыгина, М.Г.Шурыгин, Н. И. Аюшинова, О. В.Каня, Сибирский медицинский журнал, 2012, № 3.
28. «Энергия, секс, самоубийство. Митохондрии и смысл жизни», книга Ник Лэйн.
29. «Эгоистичная митохондрия. Как сохранить здоровье и отодвинуть старость», книга, Ли Ноу.
30. «Психология стресса», Роберт Сапольски.
31. Клинические рекомендации «Сахарный диабет 2 типа у взрослых», Общественная организация «Российская ассоциация эндокринологов», 2019.
32. «Митохондриальная медицина – проблемы и задачи», А.Д. Царегородцев, В.С. Сухоруков, Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2012.
33. «Диагностические критерии митохондриальной дисфункции при сахарном диабете 2 типа», Пивоварова О.А, Крымский журнал экспериментальной и клинической медицины, 2016.