Здравствуйте, дорогие читатели.
В медицине, я имею в виду – доказательную медицину, все факты и решения врача, которые строятся на фактах, должны подкрепляться большими данными. Желательно, чтобы эти данные имели большой объем, хорошее качество (низкий процент ошибок и умышленный манипуляций) и получались из достоверных источников. Одним из интересных способов искать новые (или подтверждать старые) закономерности является анализ больших данные реестров – например реестров онкологических заболеваний, национальных реестров клиники репродуктивной медицины. Такие реестры есть везде в мире. В Российской Федерации тоже есть национальный регистр клиник ВРТ – его поддерживает, собирает и публикует каждый год Российская Ассоциация Репродукции Человека (РАРЧ). Вот тут https://www.rahr.ru/registr_otchet.php – по ссылке можно ознакомиться с его данными. Реестр позволять понять, насколько эффективна помощь ВРТ в государстве в разрезе мирового уровня и выявить «слабые» и «сильные» стороны ВРТ помощи в государстве, а также выявить закономерности и структуру (причины) бездетности.
В данном сообщении я хочу обратиться не к нашему национальному регистру, а к регистру стран, очень похожих на нашу по социально-экономическим возможностям, и даже – всем вместе – сопоставимым по территории с нашей страной, это – страны Латинской Америки.
В феврале 2023 года в журнале RBMO вышел очень интересный обзор и анализ национального реестра стран Латинской Америки, включающий в себя 188 клиник из 16 стран за 2020 год.
Обсудим опубликованные коллегами данные. (Таблица 1)
В общей сложности 188 центров в 16 странах сообщили о 87 732 начатых циклах в течение 2020 года, в результате которых было 12 778 родов и родилось 14 405 живых детей. Это на одну страну больше, чем в предыдущие годы, после присоединения Коста-Рики. В целом по стране произошло сокращение на восемь центров и 19 188 циклов АРТ, в результате чего родилось на 8441 ребенка меньше. Это в значительной степени является результатом временного и/или окончательного закрытия центров, связанного с пандемией Ковид-19. Фактически это первый случай снижения количества циклов и числа центров, представивших отчеты. Региональные тенденции не изменились, и Бразилия по-прежнему занимает первое место по количеству проведенных циклов - 46,0%, за ней следуют Мексика и Аргентина - 17,0% и 16,8% циклов соответственно (По-прежнему преобладают свежие циклы ЭКО и ИКСИ 45% от общего числа начатых циклов, затем следуют 25,8% циклов переноса оттаянного эмбриона и 15,3% циклов с применением донорских ооцитов. Такая относительно высокая доля циклов, включая репродуктивное донорство, связана с высокой долей женщин старше 40 лет (34%), в то время как в Европе в 2018 г. их было всего 18% (ART in Europe, 2018: results generated from European registries by ESHRE† | Human Reproduction Open | Oxford Academic (oup.com) и около 26% в США, по данным SART на 2022 год (https://www.sartcorsonline.com/ rptCSR_PublicMultYear.aspx? reportingYear=2020).
Уже обладая указанным данными в таблице 1, можно понять эффективность программ ВРТ. Структура лечение методом ВРТ не так проста, как кажется, и для каждого вида циклов – свежих (FRESH), с донорскими ооцитами (OD) или переноса оттаянного эмбриона (FET) – свой сценарий развития событий. Ниже на рисунке 1 как раз и представлены указанные сценарии.
Так из 39413 начатых циклов ЭКО и ИКСИ свежих переносом эмбриона в полость матки завершились только 11101 и полной заморозкой эмбрионов цикле стимуляции – 19142. Другими словами, только в 76,7% случаев начатый цикл завершился получением эмбриона. Для циклов с донорскими ооцитами процент программ, в который получены эмбрионы – 96%. Анализируя таком образом данные можно понять эффективность того или иного подхода к лечению в ВРТ.
Коллеги из Латинской Америки провели интересный анализ (таблица 2) данных по влиянию переноса 1 и 2 эмбрионов на частоту многоплодной беременности, причем в группа переноса 1 эмбриона различали перенос единственным доступным эмбрионом (oSET) и 1 выбранным на перенос эмбрионов из нескольких доступных (eSET), аналогично в группе переноса двух эмбрионов – перенос обоих доступных (oDET) и перенос 2-х отобранных из группы доступных (eDET). Были проанализированы частота клинической беременность (регистрация сердцебиения эмбриона), так и частота родов, многоплодных беременности при каждом подходе. В итоге получено, что eSET – обеспечивает достоверно большую частоту родов (32,4%), и частоту клинической беременность (42,8), по сравнению с oSET – 11,9 и 18,2% соответственно (p<0,0001). Аналогичная картина наблюдается при переносе 2-х эмбрионов – eDET (50.3% и 35,8%) и oDET (30,9% и 20,7%) соответственно (p<0,0001).
При анализе риска многоплодной беременности, отмечен, что при oSET частота монозиготной двойни была в три раза выше, чем при eSET. При переносе 2-х эмбрионов ожидаемо частота двойни повышалась, причем частота двоен при eDET была достоверно выше, чем при oDET (p<0,0001), что, вероятно, связано с большим имплантационным потенциалом 2-х отобранных эмбрионов. Частота родов после переноса 2 бластоцист eDET и 1 бластоцисты eSET – различается только на 3.4% (35,8% и 32,4%), а вот частота многоплодия с 1,1% монозиготных двоен в группе eSET, возрастает до 26% в группе eDET – в 26 раз!
Безусловно интересна зависимость частоты родов на перенос при различных подходах к переносу эмбриона в зависимости от возраста. На рисунке 2 можно видеть закономерное снижение результативности ВРТ с увеличением возраста пациентки. Причем разница в частоте родов при eSET и eDET статистические незначима, тогда как oSET, статистически достоверно менее эффективен, чем eSET и eDET, однако, учитывая катастрофическую частоту многоплодной беременности при eDET – оптимальной тактикой перенос в настоящее время может являться подход eSET.
Еще одним интересным анализов на полученных данных (таблица 3) авторы делятся в своей работе. Было проведена оценка влияния проведения ПГТ-А как в группах с донорскими, так и в группе со своими ооцитами у молодых (34 и моложе лет) пациенток, для оценки были использованы только циклы переноса оттаянного эмбриона, чтобы сделать обе выборки более однородными и сопоставимыми. Авторы получили весьма интересные данные. Так частота выкидышей была достоверно ниже при проведении ПГТ-А как у пациенток со своими, так и с донорскими ооцитами, в отличие от группы, где ПГТ-А не проводилось. Для своих ооцитов частота выкидыша без ПГТ-А – 14,9%, частота родов – 32,7%, для ооцитов донора – частота выкидыша 18,2%, частота родов 29,3% (различия были достоверны) (p=0,002, p=0,001), однако в сопоставимых группах пациенток с ПГТ-А частота выкидыша составили 11,9% с донорскими ооцитами и 11,1% с собственными ооцитами (достоверно не отличались), как и частота родов – 39,6% и 40,9% соответственно). Таким образом, в этой очень молодой популяции женщин применение ПГТ значительно снизило частоту выкидышей и повысило частоту родов как у пациенток со своими, так и донорскими ооцитами.
При разделении по возрасту ПГТ достоверно снижало количество выкидышей во всех возрастных
категориях, включая женщин до 34 лет (P = 0,041), и программы с донорством ооцитов (P = 0.002). Что касается влияния ПГТ на вероятность рождения ребенка, то различия в родах с ПГТ и без нее вновь
достоверно больше при ПГТ во всех возрастных группах, включая донорство ооцитов (P <0,001). Влияние ПГТ на частоту родов и выкидышей можно проследить на данных приведенных в таблице 3.
Авторами был проведен также анализ переносов оттаянных эмбрионов (FET) ИЗ 22 178 циклов FET общая частота клинический беременности и родов на перенос составила 41,4% и 29,0% соответственно. Более высокие показатели клинической беременности и родов при FET по сравнению со свежими переносами (FRESH) наблюдаются при любом количестве перенесенных эмбрионов. Улучшение результата при FET по сравнению со свежими переносами (частота родов/переносов 29,0% и 23,9%, соответственно) достигается достоверно во всех возрастах (P <0,001). Это также сопровождается снижением числа многоплодных родов. Из 6423 родов, зарегистрированных за этот период, 88,1% были одноплодными, 11,7% - двойни и 0,2% тройни и более детей. При переносе FRESH – среди 2661 родов родов одним ребенком было 85,1%, двоен – 14,5%, троен и более детей – 0,4%. Различие в количестве родов одним ребенком и двойней в группах FET и FRESH были достоверны (p=0,001 и p=0,0002, соответственно). Выигрышное положение стратегии FET переноса перед свежим FRESH связано с большей долей переносов на стадии бластоцисты в группе FET (19253/22178; 86,8%), чем в группе FRESH (5917/11101; 53,3%). Это подтверждается тем фактом, что сравнивая перенос только бластоцист в FET и FRESH группах, клиническая частота беременности и частота родов не имели статистически достоверных отличий и были очень близки (CI 95% (0,93-1,02), р=0,349 и CI 95% (0,94-1,06) р=0,964 соответственно). Вполне вероятно, что более высокие результаты, наблюдаемые при FET по сравнению со свежими трансферами, являются следствием значительно большей доли бластоцист в первом случае (рисунок 3).
Влияние эндометриоза на исход ВРТ. Эндометриоз присутствовал в качестве первичного или вторичного диагноза у 11153 человек. Из 39 418 начатых свежих циклов (28,3%). Из них эндометриоз брюшины, диагностированный с помощью лапароскопии, составил 11040 случаев (99%); в 45 случаях была выполнена частичная оофорэктомия и аспирация или удаление эндометриом. Кроме того, в 41 случае выполнялась операция по поводу глубокого инфильтрирующего эндометриоза и в 24 случаях - комбинация этих категорий.
Учитывая, что тяжелые формы эндометриоза встречались в очень небольшом количестве случаев, было проведено сравнение исходов случаев, когда эндометриоз брюшины лечился лапароскопическим методом, с "контрольной группой" трубных и эндокринных факторов, исключая преждевременную недостаточность яичников. В этой "контрольной группе" также исключались случаи с вторичным диагнозом эндометриоза.
Аналогично, случаи, включенные в исследование перитонеального эндометриоза, не имели других сопутствующих диагнозов. В дополнительной таблице 4 представлена информация о количестве и среднем количестве собранных ооцитов, а также о частоте родов в этих двух группах женщин, стратифицированных по возрастным категориям.
Хотя среднее количество собранных ооцитов у женщин ≤34 и ≥40 лет была достоверно ниже при наличии эндометриоза (≤34: 9,3 [6,274] против 11,6 [7,201]: P < 0,0001; 95% ДИ 2,1171-2,4829; ≥40: 5,2 [4,415] против 6,0 [5,327]: P < 0,0001; 95% CI 0,6363-0,9637), частота родов на перенос эмбрионов составила 38,3 % против 33,9% (P = 0,0744; 95% CI -0,4378 - 9,1025) в возрастной группе ≤34 лет и достоверно больше у женщин ≥34 лет 35-39: 31,2 против 24,1: P = 0.0004; 95% ДИ от 3,2333 до 10,8003 и ≥40: 16,8 против 12.2: P = 0,0353; 95% CI 0,3185 - 8,3988.
Таким образом, женщины с фульгурированным или удаленным при лапароскопии забрюшинным эндометриозом, по-видимому, имеют лучшие результаты ВРТ, чем женщины с трубными или эндокринными факторами. Авторы указывают, что в отсутствие рандомизированного исследования данное утверждение не может быть подтверждено, результаты, полученные в этой базе данных, согласуются с результатами исследования Opøien et al. (2011) (Complete surgical removal of minimal and mild endometriosis improves outcome of subsequent IVF/ICSI treatment - ScienceDirect) , которые показали лучшие результаты ВРТ при минимальном или умеренном эндометриозе после хирургического удаления эндометриоидной ткани; обзор Senapati et al. (2016) (Impact of endometriosis on in vitro fertilization outcomes: an evaluation of the Society for Assisted Reproductive Technologies Database - PubMed (nih.gov), использующий базу данных SART, тоже согласуется с полученными в статье данными, что при отсутствии сопутствующей патологии и эндометриоз дает меньшее количество ооцитов, но более высокие показатели беременности и родов.
Таким образом изучая данные больших регистров, даже ретроспективно, можно получить полноценное понимание отрасти ВРТ на данной территории, выявить закономерности, которые требуют дальнейшего изучения уже в проспективных исследованиях и применять более оптимальные тактики для сокращения многоплодной беременности и связанных с ней неблагоприятных перинатальных и постнатальных исходов, сохраняя при этом эффективность ВРТ на должном уровне.