27-летний пациент скончался после введения экспериментального генного препарата, направленного на повышение экспрессии дистрофина у больных с миодистрофией Дюшенна. Как сообщается в The New England Journal of Medicine, через шесть дней после введения лекарства у него развилась сердечная дисфункция и перикардиальный выпот, которые осложнились острым респираторным дистресс-синдромом, а еще через два дня он скончался.
При миодистрофии Дюшенна из-за мутации в гене белка дистрофина, который поддерживает связь между цитоскелетом мышечной клетки и внеклеточным матриксом, скелетные мышцы быстро устают. Сначала слабость проявляется в мышцах ног, а затем распространяется на мышцы по всему телу, в том числе на дыхательные мышцы и на сердечную мышцу.
Ученые разрабатывают различные подходы к генной терапии этого заболевания на основе рекомбинантного аденоассоциированный вирус. Однако до сих пор сохраняются некоторые проблемы такой терапии. Например, большой размер гена дистрофина создает проблему его упаковки в вектор, из-за чего ученые разработали трансгены с мини- и микродистрофином. Одним из перспективных направлений считается использование системы CRISPR-Cas9 для коррекции генов in vivo. Такая терапия проходит сейчас клинические испытания.
Врачи под руководством Анжелы Лек (Angela Lek) из Йельской школы медицины проводят клиническое испытание препарата на основе рекомбинантного аденоассоциированного вируса, содержащего трансген золотистого стафилококка dCas9, который должен взаимодействовать с доменом активации транскрипции VP64 для усиления экспрессии немышечной полноразмерной изоформы дистрофина.
В исследовании принимал участие 27-летний пациент с миодистрофией Дюшенна, который в 18 лет потерял способность самостоятельно передвигаться. 4 октября 2022 года пациент получил внутривенную инъекцию из расчета 1×1014 микрограмм на килограмм вирусного вектора. К тому моменту у пациента развилась тяжелая генерализованная мышечная слабость, рестриктивное поражение легких и умеренная систолическая дисфункция левого желудочка. По поводу всех этих состояний пациент получал лечение. Учитывая ожидаемое ухудшение мышечных симптомов, его включили в исследование и проинформировали о потенциальных рисках лечения.
Через день после введения вектора у пациента наблюдалась желудочковая экстрасистолия, за которой последовала тенденция к снижению количества тромбоцитов и повышения уровня мозгового натрийуретического пептида (BNP). Через 3-4 дня врачи зафиксировали у пациента повышение парциального давления углекислого газа в крови, которое удалось нормализовать благодаря потоку воздуха через маску. Через пять дней после введения препарата фракция выброса левого желудочка упала до 45-50 процентов. Врачи предположили, что у пациента развился миоперикардит, поскольку в крови повысился уровень тропонина I, а на эхокардиографии врачи обнаружили перикардиальный выпот.
Через шесть дней врачи диагностировали острый респираторный дистресс-синдром, также сохранялась систолическая дисфункция левого желудочка. У пациента произошла остановка кровообращения по малому кругу, и ему провели экстракорпоральную мембранную оксигенацию. Через восемь дней после введения вектора он умер от полиорганной недостаточности и тяжелой гипоксически-ишемической неврологического повреждения.
Врачи отметили повышение уровня интерлейкина-6 через пять дней после инъекции препарата. Примечательно, что его уровень в перикардиальной жидкости в 100 раз превышал уровень интерлейкина-6 в сыворотке крови. Посмертно векторные геномы обнаружили в легочной ткани и миокарде, причем в легочной ткани его было неожиданно много по сравнению с предыдущими исследованиями. Дальнейшие исследования должны показать, насколько введение такой дозы препарата безопасно для пациентов с более сохранными жизненными функциями.
Ранее мы рассказывали про то, что Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило первый генный препарат для терапии миодистрофии Дюшенна у детей.