Цель исследования -прогнозирование овуляции (Ov) у женщин с бесплодием на основе использования серийных показателей диаметра фолликула, гормонов сыворотки крови (эстрадиола (E2), лютеинизирующего гормона (ЛГ) и прогестерона (P)) в математических моделях.
Методы -Проведено проспективное обсервационное исследование 116 женщин с диагнозом бесплодие в возрасте от 18 до 40 лет. Оценивали диаметр фолликула с помощью серийной трансвагинальной ультрасонографии, начиная с 8-12-го дня цикла. При достижении доминантным фолликулом размера 15-16 мм ежедневно оценивали уровень гормонов. Первичным показателем была овуляция (Оv ), причем уровень ЛГ в сыворотке крови ≥15 МЕ/л определял начало подъёма ЛГ (день, предшествующий овуляции), а уровень Р >1 мкг/л одновременно с падением уровня Е2 в сыворотке крови указывал на Оv .
Для определения Оv были построены математические модели на основе измерений диаметра фолликула, уровня ЛГ, Е2 и Р.
Результаты: построенная математическая модель с использованием экспоненциальной регрессии для связи дней до и после овуляции с уровнем Р, ЛГ,Е2 показала , что модель Ov (P) превосходит модель Ov (LH) в прогнозировании Ov .В диапазоне [-2, 2] суток чистая точность модели Ov (P) составила 63,0%, а при допустимой однодневной ошибке точность составила 99,6%.
Заключение: Уровень Р в сыворотке крови демонстрирует высоко предсказуемую линейную кривую в естественных циклах, что позволяет прогнозировать овуляцию. Модель Ov (P) может быть независимо использована для планирования переноса эмбрионов в естественных циклах в программах криопереноса витрифицированных/размороженных эмбрионов и, следовательно, может заменить модель Ov (LH) в клинической практике.
В последнее десятилетие все большую популярность приобретают криопротоколы в естественных циклах ( natural frozen-thaw cycles (NC-FETs) , что объясняется лучшими материнскими, акушерскими и перинатальными результатами по сравнению с программируемыми циклами . Для наступления беременности в NC-FET необходима синхронность качественного эмбриона и рецептивного эндометрия ,поэтому определение времени переноса эмбрионов по времени овуляции имеет решающее значение.
Овуляция может быть подтверждена различными методами: ультразвуковые признаки овуляции , определение подъёма
лютеинизирующего гормона (ЛГ) в образцах периферической крови или мочи, а также измерение уровня прогестерона в образцах периферической крови, взятых в середине лютеиновой фазы.
Наиболее часто для определения времени овуляции используется уровень ЛГ .
Однако,время между подъёмом уровня ЛГ и овуляцией у разных женщин различно, этот интервал колеблется от 22 до 56 ч . Известно, что конфигурация и амплитуда всплеска ЛГ могут отличаться у разных женщин, даже в разные менструальные циклы. Кроме того, еще одна проблема заключается в том, на каком участке подъема - восходящем или нисходящем - определяется уровень ЛГ. В дополнение к этим проблемам примерно у 25% женщин подъем уровня ЛГ наблюдается после овуляции . Соответственно, значения ЛГ при Ov = -1, Ov =0 и Ov = +1 , полученные по нашим данным, совпадали со значениями отсечки, приведенными в литературе, что позволяет предположить, что определение сроков переноса эмбрионов по уровню ЛГ может привести лишь к пропуску окна имплантации.
УЗ признаки овуляции.
В ряде исследований при криопереносе эмбрионов в естественных циклах оценивали овуляцию по УЗ признакам-"спавшийся" фолликул рассматривался в качестве критерия для выявления овуляции с целью определения времени переноса. Однако чувствительность и специфичность этого метода для определения овуляции составляют 84,3% и 89,2% соответственно . Невыявленная овуляция по эхоскопии у некоторых женщин и наличие лютеинизированных фолликулов являются ограничивающими факторами при наблюдении за фолликулами. В
исследовании повышение уровня прогестерона не совпадало с УЗ признаками овуляции у некоторых участниц.
Таким образом, "неовулировавшие" фолликулы могут вводить в заблуждение практикующих врачей при определении времени овуляции.
В представленном исследовании путем проведения серийных ультразвуковых исследований и забора крови для наблюдения за изменениями сывороточных уровней эстрадиола (E2), ЛГ и прогестерона (P) построена математическая модель прогнозирования овуляции в соответствии с уровнями исследуемых гормонов ,что может быть использовано для прогнозирования овуляции при NC-FET.
Таблица 2. Анализ уровня гормонов и размера фолликулов в зависимости от овуляции.
- Таблица .Изменение уровня прогестерона (а), размера фолликулов (б), уровня ЛГ (в) и эстрадиола (г) в зависимости от дня овуляции. PL
- уровень прогестерона; FS - размер фолликула; LH - лютеинизирующий гормон; ES - эстроген; Ov - овуляция.
Для определения Ov по уровню P и данным FS, LH и E2 были получены следующие модели:
Уровень прогестерона: хорошо видно, что при измерении уровня Р > 2 мкг/л овуляция, скорее всего, произошла. Когда уровень Р составлял около 5 мкг/л, пациентки с высокой вероятностью находились между 2 и 3 днями после овуляции.
Моделирование с учетом диаметра фолликула дало менее надежные результаты, при диаметре фолликула более 18 мм достигалось значение Ov = -1.
Уровень ЛГ. В математической модели при анализе уровня ЛГ стандартное отклонение было выше по сравнению с предыдущими моделями. Здесь также было показано, что уровень ЛГ достигает максимума в день овуляции, как и ожидалось, а уровень Е2 достигает максимума за 1-1,5 дня до дня овуляции. Следовательно, единственным периодом, когда ЛГ повышался, а Е2 снижался(признаки овуляции), был интервал между Ov =1,5 и Ov =0.
В исследовании было показано, что модель Ov (P) превосходит модель Ov (LH), поскольку может использоваться независимо, дает точные результаты в более широком диапазоне и является более точной, чем модель Ov (LH) в том же диапазоне результатов.
NC-FET становится все более популярной, поскольку она ассоциируется с благоприятными акушерскими и перинатальными исходами . Однако проблема, связанная с NC-FET, заключается в точном измерении времени
до овуляции, что необходимо для улучшения кумулятивных показателей живорождения в естественном цикле/цикле криопереноса. В литературе день относительно овуляции обычно определяется по уровню
ЛГ. Однако в данном исследовании было показано, что уровень Р может быть более надежным при определении дня относительно овуляции.
Выводы
Авторы данной статьи на основании проведенного математического анализа предлагают использовать в клинической практике для определения времени овуляции, особенно при NC-FET, уровень прогестерона наряду с уровнем ЛГ.
Мы знаем , что секреция прогестерона считается пульсирующей и, следовательно, значения, измеренные в короткие периоды, могут колебаться в пределах от 5 до 40 нг/мл .
Авторы статьи не наблюдали колебаний, связанных с первыми днями овуляции, и линейная кривая, связывающая уровень Р с днем овуляции, была последовательной. В литературе уровень Р в сыворотке крови не часто используется для определения овуляции при NC-FEТ. Однако в представленном исследовании уровень Р в сыворотке крови показал хорошо предсказуемую линейную кривую, что позволило точно предсказать овуляцию.
Таким образом, авторы утверждают , что уровень Р может быть использован для планирования переноса эмбрионов при NC-FET путем точного прогнозирования дня овуляции и обеспечения синхронности эмбрио-эндометрия в день переноса.
PS.Единицы измерения, представленные в статье 1 мкг/л соответствуют 1 нг/мл.
1 мкг/л=1 нг/мл.