Мы часто слышим, что раковые клетки с помощью разных уловок маскируются от иммунной системы, которая должна их уничтожать. Одна из таких уловок — муцины, или мукопротеины. Это специальная разновидность гликопротеинов, то есть белков, химически соединённых с крупными углеводами. Свойства и функции гликопротеинов зависят и от белковой, и от углеводной части. Муцины создают гелеобразную оболочку поверх клеточной мембраны, в которую погружены другие крупные биомолекулы, вроде рецепторов, торчащие из клетки наружу. Муцины обязательно синтезируют клетки эпителия внутренних органов (эпителиальная слизистость как раз и получается благодаря муцинам) и многие другие; муциновый слой защищает их от патогенов и механических повреждений.
Раковые клетки производят чрезвычайно много муцинов. Иммунная система в случае сигнала тревоги обычно перепроверяет, действительно ли она наткнулась на что-то опасное, и вот как раз муцины мешают иммунным клеткам удостовериться, что перед ними и впрямь что-то злокачественное. Иммунные клетки распознают в том числе и муциновые молекулы, а они у раковых клеток обычные, просто их чрезвычайно много. В итоге иммунная клетка, во-первых, чувствует нормальные муцины, во-вторых, из-за них она не может подобраться к по-настоящему раковым молекулам, которые сидят в клеточной мембране. Кроме того, избыток муцинов чисто физически защищает метастазные клетки, когда они блуждают по кровотоку, ища место, где они могли бы осесть и дать начало вторичной опухоли.
Если бы раковые клетки удалось отчистить от муцинов, это помогло бы иммунной системе разделаться с ними. У бактерии есть ферменты муциназы, которые расщепляют муцины, так что они уходят с клеточной поверхности. Но фермент нужно направить именно на раковые клетки, чтобы он не трогал муцины на здоровых тканях. Сотрудники Стэнфордского университета использовали для этого антитела против мембранного белка HER2, который свойственен одной из разновидностей рака молочной железы. Существуют противораковые лекарственные антитела, нацеленные на то, чтобы лишать опухоли поверхностного белка HER2. Но в данном случае антитела, которые садились на него, были соединены с ферментом муциназой из кишечной палочки.
Фермент соединяли с антителом через относительно длинную молекулярную перемычку. Такая перемычка помогала расщеплять муцины не только вплотную к молекулярному комплексу, но и в некотором отдалении от него. На раковой клетке появлялось небольшое поле, очищенное от муцинов. HER2 на раковых клетках сидит очень много, соответственно, они должны связывать много антительно-муциназных комплексов, так что в итоге раковая клетка оказывалась более-менее очищенной от защитной «слизи». Естественно, фермент нужно было модифицировать так, чтобы он не потерял в эффективности в соединении с антителом, и львиная доля усилий ушла на то, чтобы подобрать работающую конфигурацию всего комплекса.
В статье в Nature Biotechnology описано, как антимуциновые комплексы испытывали на первичной опухоли молочной железы и на вторичных метастазных опухолях, которые из молочной железы перепрыгнули в лёгкие. И в том, и в другом случае опухоли сильно замедлялись в росте — очевидно, их начинал уничтожать иммунитет, который без муциновой защиты смог, наконец, убедиться, что перед ним злокачественное новообразование. Здоровые ткани оставались здоровыми, их муцины оставались при них, то есть антимуциновые комплексы действительно действовали только на раковые клетки. Скорее всего, муциназу можно связать и с другими антителами, которые будут искать другие раковые белки на других видах раковых клеток.
Однако эксперименты эти ставили пока только на мышах. Сейчас исследователи работают над тем, чтобы антитела с муциназой можно было вводить людям — здесь в первую очередь нужно подумать о том, чтобы человеческий иммунитет не атаковал сам молекулярный комплекс. Если всё получится, то очистка раковых клеток от муциновой защиты может усилить эффективность иммунотерапевтических методов лечения рака.
19 августа 2023
Автор: Кирилл Стасевич
Статьи по теме: