Неврологи из Национального института здоровья США описали патогенез синдрома хронической усталости у пациентки, болевшей раком молочной железы и волчанкой. У нее обнаружили повышенную активность белка WASF3, мешающего сборке и скоординированной работе электрон-транспортной цепи митохондрий. Гиперактивация WASF3 возникла в ответ на системное воспаление, в результате снизилась эффективность тканевого дыхания, а вместе с ней и переносимость физической нагрузки. Наблюдение опубликовано в журнале Proceedings of the National academy of sciences.
Центральное место в возникновении миалгического энцефаломиелита-синдрома хронической усталости занимает ответ организма на воспаление. Часто синдром связан с повышением уровня провоспалительных цитокинов, а проявления включают не только слабость и повышенную утомляемость, но и такие физические симптомы и молекулярные проявления, как снижение аэробных возможностей организма и изменение липидного обмена лимфоцитов. Патогенез синдрома пока не расшифрован до конца: лишь часть случаев синдрома хронической усталости удается объяснить последствием инфекций, а популяционно-генетические исследования плохо справляются с объяснением, почему у одних людей возникает синдром хронической усталости или поствирусная астения, а у других — нет.
Неврологи из Американского национального института здоровья под руководством Пола Хвана (Paul M. Hwang) обнаружили еще один механизм возникновения синдрома хронической усталости, обследуя пациентку с синдромом Ли-Фраумени. Это наследственное заболевание вызвано мутацией в антионкогене TP53 и проявляется злокачественными опухолями начиная с молодого возраста. У 38-летней женщины, перенесшей две опухоли молочной железы и болеющей системной красной волчанкой, с 16 лет регулярно возникали боли в мышцах ног после неинтенсивных физических нагрузок, а обследование у неврологов и ревматологов не позволило обнаружить причину симптомов. Пациентка была направлена в центр, занимающийся изучением митохондриальных заболеваний — ведь митохондриальные дисфункции часто сопровождаются мышечными симптомами, а балок p53 влияет напрямую на митохондрии.
Ученые обнаружили, что у пациентки примерно в два раза снижена скорость восстановления мышечных запасов креатинфосфата и активность IV комплекса дыхательной цепи митохондрий. Причем снижены не только в сравнении со здоровыми людьми, но и в сравнении с родным братом пациентки, носителем той же мутации в TP53, не болевшим опухолями или аутоиммунными заболеваниями. В мышечных клетках у сестры было больше активной (фосфорилированной) формы белка p53, чем у брата, а причиной тому, как выяснили ученые, является повышенная активность белка WASF3. Функции этого внутриклеточного белка касаются ремоделирования цитоскелета и регуляции синтеза АТФ в митохондриях, но через цепочку посредников белок влияет и на активность p53.
Ученые создали несколько линий мышей с гиперактивированным или выключенным WASF3 и выяснили, что WASF3 нарушает организацию III и IV комплексов электрон-транспортной цепи митохондрий на мембране и ускоряет деградацию IV (цитохром с-оксидазного) комплекса. Эффективность работы дыхательной цепи максимальна, когда два комплекса находятся в непосредственной близости друг от друга в соотношении 2:1, а нарушение пропорции снижает КПД клеточного дыхания. Мыши с несколькими копиями WASF3 показывали более низкие результаты в беговых упражнениях. У пациентки же повышение активности WASF3 было связано с посттрансляционными модификациями елка, но не имело геномной подоплеки и не сопровождалось изменениями транскриптома клеток.
Нарушения энергетического обмена в клетках иммунной и нервной системы при синдроме хронической усталости были известны и раньше, но находка американских врачей подчеркивает, что данные отдельно геномики или протеомики не всегда эффективны в расшифровки патогенеза болезней, в которых тесно переплетены геномные факторы и ответ на действие внешней среды.
Изучению патогенеза синдрома хронической усталости во многом поспособствовал постковидный синдром, имеющий похожие звенья патогенеза и клиническую картину. Но мы рассказывали и о других факторах, ухудшающих работу мышц — в частности, о том, как прием антигистаминных препаратов снижает тренируемость.