Исследователи из Лос-Анджелеса представили новое понимание того, как диабет замедляет заживление ран в глазу, впервые выявив два связанных с заболеванием изменения роговицы. Результаты исследования, опубликованного в рецензируемом научном журнале Diabetologia, также выявили три терапевтических пути, которые обратили эти изменения вспять и частично восстановили функцию восстановления роговицы — открытие, которое в конечном итоге может дать информацию о новых методах лечения диабета.
«Мы обнаружили, что диабет вызывает больше клеточных изменений, чем мы знали ранее», — комментирует Александр Любимов, автор статьи. «Открытие не влияет на последовательность генов, но влечет за собой специфические модификации ДНК, изменяющие экспрессию генов — так называемые эпигенетические изменения».
Актуальность исследования
По данным авторов исследования, более 37 миллионов человек в Соединенных Штатах — 11% населения — страдают диабетом — системным заболеванием, которое может привести к заболеванию почек, болезни сердца, ампутации, инсульту и повреждению нервов. Большинство препаратов для лечения диабета предназначены для повышения толерантности к глюкозе или восполнения дефицита инсулина, но не воздействуют на молекулярные и клеточные изменения или связанные с ними осложнения.
Новое исследование также впервые определяет важную роль WNT5A, секретируемого сигнального белка, который, как обнаружили исследователи, отвечает за заживление ран роговицы и функцию стволовых клеток — клеток, способных дифференцироваться во многие типы клеток.
«Существующие методы лечения устраняют только симптомы, поэтому необходимо срочно понять молекулярные механизмы проблем с заживлением ран, связанных с диабетом», — добавляет Ручи Шах (Ruchi Shah), научный сотрудник лаборатории Любимова и первый автор исследования. «Понимание этого нового эпигенетически регулируемого механизма заживления ран может привести к терапевтическим методам лечения, которые могут помочь пациентам избежать дальнейших долгосрочных проблем со здоровьем глаз».
Хотя основное внимание при диабетическом заболевании глаз уделяется сетчатке, до 70% больных диабетом страдают от проблем с роговицей, прозрачной защитной внешней поверхностью глаза. При запущенном диабете стволовые клетки роговицы перестают выполнять свою функцию, и роговица восстанавливается медленнее и менее полно после травмы или таких процедур, как хирургия катаракты и лазерное лечение диабетической ретинопатии.
Материалы и методы исследования
Чтобы идентифицировать эпигенетические изменения, обнаруженные в этом исследовании — изменения, не зашитые в геном с рождения, а возникшие позже, — Любимов с соавторами сравнили клетки роговицы шести больных диабетом с клетками пяти здоровых доноров. Ученые обнаружили, что в диабетической роговице репрессирован белковый продукт гена WNT5A. Кроме того, в образцах диабетиков они обнаружили увеличение микроРНК, которая ингибирует WNT5A.
Затем команда ученых индуцировала раны на клетках роговицы в культуре и культурах органов роговицы и протестировала три вмешательства, предназначенные для нормализации экспрессии белка WNT5A. Они добавили непосредственно белок WNT5A; представили ингибитор метилирования ДНК, изначально одобренный для лечения рака; и нацелились на уровни микроРНК с помощью нового подхода к генной терапии с использованием наноразмерного соединения. Команда ученых разработала соединение, в котором используются синтетические молекулы для блокировки микроРНК, в качестве замены вирусной генной терапии, которая, как они обнаружили, токсична для стволовых клеток.
Результаты лечения
Все три терапевтических метода в диабетических образцах стимулировали выработку маркеров стволовых клеток и улучшали регенерацию тканей, ускоряя заживление ран.
«Новые методы лечения, направленные на устранение эпигенетических эффектов, могут улучшить функцию роговицы, а также могут оказаться важными при других диабетических осложнениях», — комментирует соавтор исследования Клайв Свендсен (Clive Svendsen). «Эта работа, безусловно, помогает продвинуться вперед».
Исследователи продолжат анализировать свои данные, чтобы лучше понять механизмы WNT5A и других генов, связанных с заживлением ран. Ученые также изучают комбинированную терапию, нацеленную на метилирование как микроРНК, так и ДНК, в надежде, что она более полно нормализует заживление ран за счет увеличения количества белка WNT5A.
«Наша цель — разработать препараты пролонгированного действия для заживления ран роговицы», — заключил Любимов. «Препараты, одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) и которые могут быть легко применены, могут быть одним из наиболее многообещающих подходов для эффективных методов лечения в будущем».
Статья по теме: Сухость глаз и диабет – какая связь.