Американские, британские и шведские исследователи представили результаты III фазы испытаний моноклональных антител для лечения ранней болезни Альцгеймера. Согласно им, прогрессирование заболевания за 76 недель наблюдения под действием препарата значимо замедлилось. Отчет о работе опубликован в The Journal of the American Medical Association.
В 2021 году фармкомпания Eli Lilly and Company подала заявку в FDA на ускоренное лицензирование препарата моноклональных антител к пироглутамату (компоненту амилоидных бляшек) под названием донанемаб. Положительное решение ожидалось в начале 2022 года, но заявку начали рассматривать только в августе. В январе 2023 FDA отказало компании, потребовав отчет о более масштабных испытаниях, которые позволят достовернее оценить безопасность препарата. При этом в том же месяце управление несмотря на сомнительную безопасность одобрило по ускоренной процедуре леканемаб — другой препарат моноклональных антител, мишенью которого служат протофибриллы амилоида.
Новое испытание донанемаба III фазы TRAILBLAZER-ALZ 2 удовлетворяет требованиям FDA. Мультицентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование прошло в 277 медцентрах восьми стран. В нем приняли участие 1736 пациентов (средний возраст 73 года; 57,4 процента — женщины) с ранней болезнью Альцгеймера, проявляющейся легкими когнитивными нарушениями или легкой деменцией. У 68,1 процента на позитронно-эмиссионных томограммах (ПЭТ/КТ) наблюдалось низкое и среднее накопление тау-белка в мозге, у остальных — высокое; амилоидные бляшки присутствовали у всех. 860 из них получали донанемаб (700 миллиграмм первые три раза, 1400 — все последующие), 876 — плацебо внутривенно каждые четыре недели на протяжении 72 недель. Участников из основной группы слепым образом переводили на плацебо в случае достижения целевого уровня амилоида (менее 11 центиллоидов на одной ПЭТ/КТ или от 11 до 24 — на двух последовательных).
Первичной конечной точкой служило изменение баллов по iADRS (integrated Alzheimer Disease Rating Scale, интегрированная рейтинговая шкала болезни Альцгеймера) с начального уровня до 76-й недели (от 0 до 144; чем меньше, тем выраженнее нарушения). Также оценивали динамику CDR-SB (sum of boxes of the Clinical Dementia Rating Scale, сумма клеток клинической рейтинговой шкалы деменции) за тот же период (от 0 до 18; чем больше, тем тяжелее заболевание).
1320 участников (76 процентов) дошли до завершения исследования. Разница средних значений, рассчитанных методом наименьших квадратов (СМНК), по iADRS на 76-й неделе составила −6,02 в основной группе и −9,27 в контрольной (p < 0,001) при низком и среднем накоплении тау-белка; −10,2 и −11,22 соответственно (p < 0,001) в обобщенной популяции. СМНК по CDR-SB изменились на 1,2 в основной группе и 1,88 в контрольной (p < 0,001) при низком и среднем накоплении тау-белка; на 1,72 и 2,42 соответственно (p < 0,001) в обобщенной популяции. Таким образом, прогрессирование заболевания клинически замедлилось под действием донанемаба примерно на 30 процентов.
По данным ПЭТ/КТ уровень амилоидных бляшек снизился на 87 центиллоидов в основной группе и увеличился на 0,67 центиллоида в контрольной. При лечении донанемабом целевого уровня амилоида (24 и менее центиллоида) достигли 29,7 процента участников на 24-й неделе и 76,4 процента на 76-й неделе против 0,2 и 0,3 при приеме плацебо.
Связанные с амилоидом отек или экссудация наблюдались на МРТ мозга у 24 процентов добровольцев из основной группы и 2,1 процента — из контрольной. В большинстве случаев они были легкими или умеренными. Нежелательные реакции на инфузию препаратов появлялись соответственно у 8,7 и 0,5 процента участников. 112 человек из основной группы и 38 — из контрольной прекратили участие в работе из-за побочных эффектов. Три смерти при введении донанемаба и одна — плацебо были расценены как связанные с лечением.
Старший медицинский директор Eli Lilly и первый автор публикации Джон Симс (John Sims) сообщил на пресс-конференции, что компания подала заявку на одобрение препарата в FDA и рассчитывает получить ответ до конца 2023 года. Предполагаемую стоимость лечения в случае выхода на рынок он предпочел не раскрывать.
Разработка фармакологической терапии болезни Альцгеймера имеет длительную историю трудностей, скандалов и разочарований. Подробно о них рассказано в материале «Суррогат надежды».