С возрастом митохондрии — энергетические станции клеток — могут утрачивать фрагменты своей ДНК, что чревато различными патологиями, особенно мозга и мышц. Поэтому понимание механизма того, как происходит утрата фрагментов митохондриальной ДНК, крайне важна, поскольку, обладая таким знанием, возможно разработать методику остановки деградации важных тканей. Международный коллектив, в который вошли сотрудники БФУ имени Иммануила Канта, выяснил, что некоторые участки митохондриального генома находятся в зоне повышенного риска из-за особенностей, которыми они обладают. Результаты работы, опубликованной в журнале BMC Biology, помогут в предсказании рисков определенных заболеваний, связанных с мутациями митохондриальной ДНК, что позволит улучшить методы их лечения и профилактики.
Старение — сложный процесс, обусловленный целым рядом механизмов. Один из них может быть связан с нарушением работы митохондрий, производящих энергию в клетке. Недостаток энергии, возникающий в ходе старения и обуславливающий развитие тяжелых заболеваний, приводящих к ослаблению мышц и мозга, очевидно связан с мутациями в митохондриальной ДНК (мтДНК).
В клетке находится сразу много регулярно делящихся митохондрий, каждая из которых несет свой генетический материал — в норме он практически одинаков, но со временем накапливается все больше отличий. В случае некоторых мутаций, например утраты фрагментов нуклеотидной цепи (делеции), такие дефектные мтДНК могут получить преимущество при копировании и считывании с них информации, потому что не тратят время на трансляцию. Тем самым увеличивается количество «поломанных» белков в клетке что, в конечном счете, приводит к ее дегенерации. Проще говоря, со временем все пространство займут те митохондрии, которые маленькие и размножаются как кролики, а все сильные и выносливые окажутся в меньшинстве. Ядерный геном в каждой клетке один, а носителями мтДНК является целая популяция митохондрий. То есть в каждой клетке нашего тела живет популяция митохондрий, внутри которой происходит внутриклеточный естественный отбор, и в ходе него эта популяция изменяется!
До сих пор нет какой-либо общепризнанной гипотезы, почему именно образуются делеции в митохондриальном геноме и является ли это нормой во время старения. В молекулярных механизмах этого феномена постарались разобраться специалисты Центра геномных исследований Балтийского федерального университета имени Иммануила Канта (Калининград) совместно с российскими и зарубежными коллегами. Объектом их исследования стал участок митохондриального генома, который из-за особенностей копирования ДНК чаще бывает в одноцепочечном состоянии (в норме ДНК двухцепочечная и скручена, но во время копирования она на какое-то время распутывается и становится одноцепочечной). Они проанализировали данные о более чем 1300 делециях из открытой базы данных MitoBreak и обнаружили, что такие мутации распределены в геноме не равномерно, а концентрируются в определенном участке. Чем же примечателен этот участок? Почему он так хрупок и предрасположен к делециям? На эти важные и интересные вопросы и попытались ответить ученые в своей работе.
«Здесь оказалась крупная петля, образующая шпилькообразную структуру с зоной контакта между участками 6–9 и 13–16 тысяч пар нуклеотидов. Она возникает из-за пространственной близости этих двух областей мтДНК во время репликации, а из-за наличия похожих друг на друга фрагментов внутри эти области могут взаимодействовать между собой», — объясняет Виктор Шаманский, аспирант 4-го года обучения, младший научный сотрудник Центра геномных исследований.
Повторы (похожие друг на друга фрагменты) в ДНК, в целом, считаются «горячими точками» для мутаций, таких как делеции: ферменты, которые удваивают цепочки ДНК, легко могут «поскользнуться» и допустить ошибку при копировании. Однако, как считают авторы, в случае митохондриального генома они не являются главными виновниками потерь наследственной информации. Как показало компьютерное моделирование, есть другой фактор — структурный, — который влияет на появление делеций в три раза сильнее.
«В процессе синтеза дочерних цепочек исходная материнская цепь разворачивается, чтобы ферменты могли по ней двигаться, но эти области повторов слипаются друг с другом. Форма митохондриальной ДНК может напоминать “символ бесконечности” с контактными зонами между двумя ее участками, и синтез тут может останавливаться. Можно представить мтДНК как эластичное кольцо вроде спущенной велосипедной камеры, а повторы как двусторонний скотч на нем. Причем эластичность кольца неравномерная, какие-то места гнутся проще, а какие-то сложнее. Склеится кольцо только в тех местах со скотчем, которые мы сможем совместить друг с другом — то есть создадим контактную зону», — рассказывает Константин Попадьин, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник Центра геномных исследований.
Сделанные выводы могут помочь предсказывать риски определенных заболеваний, связанных с мутациями мтДНК, в том числе и возрастных. На данный момент ученые Центра геномных исследований БФУ занимаются расширением полученных в исследовании результатов на различные гаплогруппы — то есть наборы (кластеры) нуклеотидов, унаследованные от общего предка, например, на конкретной территории. Авторы разрабатывают единую концепцию, цель которой — выявление хрупких мест в митохондриальном геноме любого человека, то есть индивидуальный анализ риска образования делеций, с которым далее можно работать методами генной терапии.
