В июне сразу несколько исследовательских групп объявили об успешных экспериментах с "синтетическими эмбрионами" — подобиями зародышей человека. Чтобы их создать, ученые обошлись и без сперматозоидов, и без яйцеклеток. С этической (и юридической) точки зрения получившиеся модели попадают в серую зону. Неясно даже, как их правильнее называть. Оптимисты надеются, что эмбриональные модели помогут ответить на фундаментальные вопросы и пригодятся в медицине, но на этот счет есть сомнения
Развитие человеческого организма в первые дни и недели после зачатия до сих пор во многом остается загадкой. У исследователей, которые хотят ее разгадать, есть на выбор всего несколько методов. Они могли бы наблюдать за беременными, но так практически нельзя узнать что-то новое, не повредив зародыш. Другой путь — вырастить эмбрион "в пробирке". В этом случае его, как правило, необходимо уничтожить не позже, чем через 14 дней после оплодотворения. О последующих стадиях развития кое-что известно из опытов на животных, но тело мыши или даже обезьяны формируется не в точности так, как человеческое.
Эмбриональные модели — новая альтернатива существующим методам. Если эмбрионы получаются в результате слияния половых клеток, то эмбриональные модели создают из стволовых, которые способны превратиться в любые другие (за это свойство их называют плюрипотентными). Плюрипотентные стволовые клетки "ощущают" и реагируют на окружающую среду и химические сигналы. В тщательно выверенных условиях они объединяются и начинают специализироваться, образуя что-то вроде зародыша.
Клетки для создания эмбриональных моделей либо добывают из настоящих эмбрионов, либо получают, перепрограммируя обычные клетки, например кожи (грубо говоря, это как сбросить настройки телефона к заводским, чтобы заново наладить его под себя). Перепрограммированные — биологи называют их индуцированными — плюрипотентные стволовые клетки вообще никак не связаны с настоящими эмбрионами, так что на сделанные из них модели, по идее, не распространяются принятые законы и правила.
Бесспорное преимущество моделей заключается в том, что их проще производить, чем эмбрионы. Ученые надеются, что эмбриональные модели пригодятся и в фундаментальных исследованиях, и для решения прикладных задач: лечения бесплодия, совершенствования технологии экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), предотвращения болезней, разработки контрацептивов, восстановления и даже выращивания органов.
Но чтобы что-то из этого удалось, придется ответить на сложные вопросы.
Стремительный прогресс
Эмбриональные модели совершенствуются прямо на глазах. В 2014 году группа Альфонсо Мартинеса Ариаса из Кембриджского университета заставила самоорганизоваться около 300 эмбриональных стволовых клеток (ЭСК) мыши примерно так, как это происходит в зародышах. Уже к 2020 году ученые получили трехмерные скопления человеческих ЭСК, образовавших что-то вроде трех зародышевых листков, — гаструлоиды. В эмбрионах эти листки дают начало разным тканям и органам, и во многих странах эксперименты на этом этапе уголовно наказуемы.
Несколько групп пошли дальше. В 2018 году нидерландские ученые соединили два типа мышиных клеток и получили что-то вроде бластоцисты — полого шарика, который образуется вскоре после оплодотворения. Такие модели называются бластоидами. Создав бластоиды, исследователи подсадили их в матку — и увидели, что в тканях самки начались изменения, которые бывают при имплантации эмбриона. Правда, вскоре модель остановилась в развитии.
В апреле 2023 года вышла статья китайских ученых об экспериментах с животными, которые намного больше напоминают людей, — макаками-крабоедами. Исследователи вырастили бластоиды до стадии, соответствующей девяти дням после зачатия, и провели животным что-то вроде ЭКО. Три обезьяны из восьми забеременели, и бластоиды продолжили развиваться в их теле, пока через несколько дней не случились выкидыши.
Существенный недостаток большинства человеческих эмбриональных моделей заключается в том, что они состоят только из клеток самого зародыша. У настоящих эмбрионов также есть клетки, из которых образуются плацента, желточный мешок и другие органы и ткани, необходимые для развития нового организма.
Этот недостаток попытались исправить исследовательские группы под руководством Якова Ханны из института Вейцмана, Магдалены Жерницкой-Гётц из Кембриджского университета, Мо Эбрахимхани из Питтсбургского университета, Берны Сёзен из Йельского университета, Тяньцин Ли из Куньминского университета науки и технологий, чьи работы вышли друг за другом в июне. Некоторые дали своим моделям причудливые названия: "Э-ассемблоиды", "iДискоиды". Пока статьи опубликованы как препринты, то есть их еще не отрецензировали независимые специалисты.
Если не вдаваться в технические детали, то исследователи получили недостающие клетки, воздействуя на эмбриональные или индуцированные плюрипотентные, а китайская группа извлекла их из зародышей. Затем их соединили с обычными эмбриональными стволовыми клетками. Образовавшиеся модели достигли стадий развития, которые у эмбрионов следуют уже после того, как их подсаживают в матку, — когда наблюдать за происходящими в них процессами практически невозможно.
Еще лет 10–15 назад эмбриональные модели казались просто любопытной задумкой, а теперь никто с уверенностью не скажет, насколько велик их потенциал. Оттого неясно, какие эксперименты приемлемы, а какие следует запретить.
"Правило 14 дней"
26 июня слово взяло Международное общество исследований стволовых клеток (МОИСК) — некоммерческая организация, которая разрабатывает рекомендации для ученых и регуляторов. В заявлении сказано, что МОИСК поддерживает эксперименты с эмбриональными моделями, проведенные "с научной и этической тщательностью". Также МОИСК рекомендовало не называть такие модели синтетическими эмбрионами, так как они ни синтетические, ни эмбрионы: модели не могут развиться до "эквивалента постнатальной стадии человека" — проще говоря, выносить их и родить младенца не получится.
Какие эксперименты считать этически допустимыми — открытый вопрос. Эмбрионы МОИСК еще недавно рекомендовало не использовать дольше, чем 14 дней после оплодотворения. Этот принцип впервые сформулировали еще в 1980-х годах. Одни страны так или иначе утвердили его законодательно, в других это негласное правило, которым руководствуются этические комитеты, рассматривающие заявки на исследования, а есть и государства, полностью запретившие эксперименты с зародышами. В России не запрещено использовать эмбрионы в научных целях, как нет и прямого указания на "правило 14 дней".
У выбранного срока есть биологический смысл. Примерно через две недели после зачатия эмбриональные клетки начинают дифференцироваться и появляются самые первые зачатки нервной системы (видимым признаком служит так называемая первичная полоска). Значит, раньше зародыш точно не ощущает боль, и манипуляции не принесут ему страдания. Вдобавок после этого этапа исчезает малейшая вероятность, что эмбрион разделится на два, — в каком-то смысле именно в этот момент он обретает индивидуальность.
С самого начала никто не скрывал, что "правило 14 дней" во многом произвольно. Так, исходя из того, что эмбрион не должен страдать, для экспериментов есть еще как минимум одна-две недели. В 2021 году МОИСК значительно смягчило правило, рекомендовав рассматривать заявки на эксперименты с эмбрионами после 14 дней с оплодотворения, если такие эксперименты не запрещены законами и если они пользуются общественной поддержкой.
Несколько лет назад ученые вплотную подобрались к границе допустимого: например, у группы Магдалены Жерницкой-Гётц — той самой, которая недавно сообщила об успехах с моделями, — еще в 2016 году получилось вырастить человеческий эмбрион до 13 дней после зачатия. Продвинуться еще дальше, не рискуя карьерой, запрещают законы Великобритании, которые поменять намного труднее, чем рекомендации МОИСК.
Наметки новых правил
МОИСК еще не разработало такое же подробное руководство по исследованиям с эмбриональными моделями. В заявлении от 26 июня оно ссылается на две статьи, опубликованные в 2021 году. В первой сказано, что модели рудиментарны и отличаются от зародышей, поэтому с точки зрения большинства принятых законов это разные вещи.
Во второй проблема рассмотрена подробнее. В ней говорится, что использование эмбриональных моделей практически не регулируется явным образом, но некоторые из них могут подпадать под существующие ограничения насчет зародышей, поскольку в разных странах по-разному понимают, что такое зародыш.
Ключевая концепция в дебатах и о зародышах, и об эмбриональных моделях — потенциал для развития в организм. С моделями загвоздка возникает из-за того, что для проверки этого потенциала необходимо провести эксперименты, которые на сегодня считаются неэтичными (подсадить модель в матку женщине). Если то же самое проделать с животными, то нельзя будет сказать с уверенностью, что у людей произойдет то же самое.
Также неясно, как применять к моделям "правило 14 дней". Для клеток, выращиваемых "в пробирке", неприменим отсчет времени от зачатия. Одни стволовые клетки могут быть "старше" или "младше" соседних. Стадии развития, соответствующие тем, что проходит зародыш, могут наступать с другой скоростью. Иногда определить эти стадии можно, лишь уничтожив модель. Как и зародыши, одинаковые модели могут развиваться быстрее или медленнее.
Авторы статьи среди прочего предлагают не считать эквивалентными зародышам те модели, с помощью которых ученые не пытаются целиком воссоздать внутриутробное развитие. Например, в эту категорию попадают гаструлоиды: в них нет клеток, которые образуют плаценту и другие вспомогательные ткани и органы, а без них зародыш обречен. Насчет моделей, где есть все необходимые клетки-предшественники, неясно, могут ли они со временем вырасти в целый организм. Эксперименты с ними должны проходить процедуру одобрения по правилам, которые приняты для опытов с зародышами.
Пока разработки в области эмбриональных моделей развиваются быстрее, чем эксперты и общество успевают их осмыслить. Прозрачные правила, как принято говорить в таких случаях, понадобились еще вчера. Также не исключено, что регулирование, касающееся экспериментов с зародышами, тоже придется пересмотреть: чем больше данных появится в опытах с моделями, тем острее будет стоять вопрос о том, насколько выводы применимы к настоящим эмбрионам. Утихшие споры разгорятся с новой силой.
Марат Кузаев