Открытие компонентов, используемых Aspergillus fumigatus, чтобы избежать внутриклеточного разрушения, расширяет наше понимание патогенеза этого грибка.
Грибковые патогены стали представлять значительную угрозу для здоровья человека, поскольку они становятся все более распространенными и резистентными к немногочисленным противогрибковым препаратам, имеющимся на сегодняшний день. Одним из самых опасных является Aspergillus fumigatus, широко распространенный грибок, который может вызывать опасные для жизни легочные инфекции у людей с ослабленной иммунной системой.
A. fumigatus уклоняется от иммунной системы хозяина, пробираясь в клетки в закрытых мембраной везикулах, известных как фагосомы. Эти везикулы, содержащие патогены, обычно разрушаются, так как фагосомы созревают и становятся более кислыми. Однако это разрушение не затрагивает A. fumigatus.
Ученые знали, что грибок может вмешиваться в процесс созревания фагосомы, однако было мало информации о молекулярных механизмах этого процесса. В недавнем исследовании ученые обнаружили, что споры A. fumigatus перенаправляют содержащие грибок фагосомы с деградирующего на недеградирующий путь путем захвата человеческого белка в этих везикулах. Они также обнаружили, что у пациентов, перенесших трансплантацию, с определенной мутацией в гене, кодирующем этот белок, меньше вероятность развития инвазивного аспергиллеза - тяжелой грибковой инфекции с высоким уровнем летальности среди пациентов с ослабленным иммунитетом. Результаты исследования были опубликованы в журнале Cell Host & Microbe.
Аксель Бракхаге, научный руководитель Института инфекционной биологии Лейбница и соавтор исследования, был заинтересован в понимании того, как этот грибок уклоняется от разрушения внутри клетки. Его группа ранее обнаружила, что пигмент, присутствующий на поверхности A. fumigatus, предотвращает созревание фагосомы в иммунных клетках. Но они были удивлены, обнаружив, что некоторые мутанты спор, лишенные пигмента, все еще могут избежать фагоцитарного разрушения, что позволяет предположить, что грибок использует альтернативную внутриклеточную стратегию бегства.
Чтобы раскрыть 'этот механизм, авторы исследовали, как белки грибковых спор взаимодействуют с эпителиальными клетками легких человека - первой линией защиты организма. Они показали, что споры A. fumigatus используют поверхностный белок HscA для связывания с эпителиальными клетками и что HscA является ключом к поддержанию фагосом в незрелом состоянии - закисленных везикул, не подлежащих деградации.
Далее они показали, что HscA нацелен на небольшой человеческий белок, обнаруженный в фагосомах, который исследователи назвали p11. Взаимодействуя с p11, споры A. fumigatus изменяют молекулярные метки на фагосомах, исключая метку для разрушения везикул и привлекая метки для рециркуляции фагосом. В свою очередь, это приводит к тому, что везикула высвобождается во внеклеточное пространство, переносится в соседнюю клетку или остается внутри клеток. Для Скотта Филлера, исследователя из Калифорнийского университета, который не принимал участия в исследовании, идентификация HscA является ключевым открытием. "Этот белок на поверхности Aspergillus... по сути, задерживает созревание фагосомы", - пояснил он.
Хотя эпителиальные клетки легких являются важным барьером против A. fumigatus, они не специализируются на уничтожении патогенов, как иммунные клетки. Чтобы выяснить, сможет ли грибок реализовать свою стратегию бегства в иммунных клетках, ученые повторили эксперименты на макрофагах и нейтрофилах. "Мы обнаружили практически те же результаты; это общий механизм", - сообщил Бракхаге.
Чтобы оценить, имеют ли результаты исследований in vitro клиническое значение, исследователи проверили группу реципиентов стволовых клеток и их соответствующих доноров на наличие однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) в гене p11 и оценили их риск развития инвазивного легочного аспергиллеза (ИЛА). Они обнаружили, что конкретный SNP, расположенный в некодирующей области гена p11, ассоциируется с пониженным риском развития ИЛА. По словам Филлера, тот факт, что исследователи изучили пациентов, чтобы подтвердить свои выводы, сделанные in vitro, выделяет это исследование. "Очень важно пройти весь путь от модели in vitro до пациентов".
Результаты исследования не только раскрывают различные компоненты, используемые A. fumigatus, чтобы избежать внутриклеточного разрушения в клетках хозяина, но и предоставляют клинические данные, которые могут помочь выявить пациентов с повышенным риском грибковых инфекций, которым противогрибковые препараты принесут наибольшую пользу.
Источник: The Scientist, 20 June 2023