Развитие многих типов рака сопровождается хромотрипсисом — разрушением хромосом на части, которые затем срастаются обратно, но с изменениями. Авторы новой статьи в Nature выяснили механизмы хромотрипсиса и их роль в перерождении клеток в злокачественные.
Онкологические заболевания возникают, когда нормальные клетки превращаются в злокачественные, которые начинают агрессивно распространяться по организму и повреждать здоровые ткани. Возникновение рака сопровождается мутациями и другими резкими изменениями в геноме клеток. Среди самых радикальных — хромотрипсис: это характерное для большинства опухолей явление, которое описали лишь в 2012 году.
При хромотрипсисе хромосомы клеток разрушаются на десятки и сотни кусочков из-за нарушения их расхождения и по другим причинам. Такие фрагменты хромосом не утрачиваются, а сама поврежденная клетка не гибнет, что было бы гораздо безопаснее для организма. Вместо этого хромосому удерживают от распада особые молекулы, которые соединяют ее части. Благодаря этому она вновь срастется, но, к сожалению, не совсем в исходном виде.
Авторы сравнивают эту «арматуру» из белков, соединяющую хромосому, с ударопрочным стеклом, которое не разлетается, даже если его разбить, — благодаря защитной пленке.
Беда в том, что такие фрагменты приобретают неправильный порядок. По сути, происходят масштабные мутации, что стимулирует появление измененных (раковых) клеток.
Хромотрипсис может сопровождать деление клетки (митоз) или происходить просто во время обслуживания ДНК и ее взаимодействия с белками. В результате соседние части хромосомы оказываются упакованы в одни и те же аномальные структуры — микроядра, фрагменты ядра клетки. Позднее «сшитые» хромосомы все же разваливаются на куски и вполне могут вызвать другие мутации.
Авторы новой публикации в ведущем научном журнале Nature разобрались, что именно удерживает фрагменты хромосом при хромотрипсисе вместе. Объектом исследования стала в том числе Y-хромосома — половая хромосома, которая есть только у мужчин и млекопитающих мужского пола.
Оказалось, в хромотрипсисе участвует целый комплекс белков, в том числе MDC1 — белок, задействованный в «проверке» состояния клетки и позволяющий ей делиться; TOPBP1 — молекула, которая связывает фермент под названием топоизомераза, устраняющий излишнюю закрученность ДНК; и, наконец, белок-клеточный ингибитор CIP2A.
Ученые также показали, что кодирующие два последних белка гены активированы в большинстве раковых опухолей. Это и служит причиной такого опасного явления, как хромотрипсис.
Исследователи надеются, что понимание этих механизмов поможет в лечении онкологических болезней. Не исключено, что, зная «виновников» неправильной сборки порванных хромосом — вполне конкретные белки, — мы вскоре сможем избирательно действовать на них и помешать возникновению рака.