Рекомендации передовой практики ESHRE по повторным неудачам имплантации
☑️ВОПРОС ДЛЯ ИЗУЧЕНИЯ: Как следует определять термин и лечить повторные неудачи имплантации (RIF) у пациентов?
☑️ОБЩИЙ ОТВЕТ: Это первый документ с рекомендациями ESHRE по передовой практике, в котором содержится определение ПНИ (повторные неудачи имплантации) вместе с рекомендациями о том, как исследовать причины и способствующие факторы, а также как повысить шансы на беременность
☑️ЧТО УЖЕ ИЗВЕСТНО: ПНИ- это проблема, где предлагается множество исследований и вмешательств, которые применяются в клинической практике часто необоснованно или с недвусмысленными доказательствами пользы, то есть имеет место гипердиагностика и лишние исследования, не имеющие доказанной эффективности
☑️ЧТО ЭТО ЗНАЧИТ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ?
Путь лечения бесплодия, от исследования причины бесплодия до фактического лечения и беременности, является проблемой для пациентов, особенно если несколько переносов эмбрионов хорошего качества не приводят к беременности. Когда более 2х переносов эмбрионов не дают результата, часто используется термин «повторные неудачи имплантации» (или ПНИ)
❗👉До сих пор многое неизвестно о причинах неудачи имплантации и о том, связаны ли эти причины с матерью, отцом, эмбрионом или со всеми тремя. С таким количеством неизвестных, врачом могут быть предложены несколько тестов или методов лечения пациентам с диагнозом ПНИ, часто без четких доказательств того, что эти самые тесты или методы лечения помогают добиться беременности при следующей попытке👈❗️
☑️Эта статья подвергает сомнению концепцию ПНИ в том виде, в каком она принята в настоящее время, и предоставляет данные для индивидуализации ее распознавания в каждом конкретном клиническом случае. Доказательства, подтверждающие различные доступные тесты и методы лечения, резюмируются с рекомендацией, какие тесты/лечение могут быть рекомендованы для использования в клиниках ВРТ, какие можно рассмотреть, и какие не рекомендуются до тех пор, пока дальнейшие исследования в рамках высококачественных исследований не подтвердят их полезность и безопасность. Эти рекомендации направлены на решение проблемы ПНИ в клинической практике и на продолжение исследований по этой теме.
1. ЧТО ТАКОЕ "ПОВТОРНЫЕ НЕУДАЧИ ИМПЛАНТАЦИИ"?
Определение ПНИ
ПНИ описывает сценарий, при котором перенос эмбрионов хорошего качества не приводил к положительному результату теста на беременность достаточно часто у конкретной пациентки, чтобы иметь основания для рассмотрения дальнейших расследований и/или вмешательств
❗Ключом к этой концепции является необходимость определить, сколько эмбрионов / переносов эмбрионов, как ожидается, будет необходимо у конкретного пациента для обеспечения «приемлемого» кумулятивного шанса на успешную имплантацию
2. ОПРЕДЕЛЕНИЕ КРИТЕРИЕВ ДЛЯ ПОСТАНОВКИ ДИАГНОЗА "ПНИ" ДЛЯ КАЖДОГО КОНКРЕТНОГО ПАЦИЕНТА/ПАРЫ
❗👉Необходимо рассчитать кумулятивную частоту наступления беременности для каждого конкретного пациента- другими словами определить, сколько попыток может быть сделано, чтобы достичь этот предел, после которого есть основания препринимать какие-либо действия (доп обследования/лечение). Пациенты, у которых этот порог еще не достигнут, учитывая их конкретную клиническую ситуацию, должны просто сделать очередной перенос эмбриона ❗👈
Для индивидуального подхода к ПНИ необходимы 2 фактора: модель, используемая для оценки вероятности имплантации/беременности, и тот порог, после которого появляются показания для действия (доп обследования, лечение)
✔Оценка вероятности имплантации
[частота имплантации]n=1-[(1-PR)]n, где
n- общее количество криопереносов
PR- частота наступления берменности
Если исход не сообщается, PR можно разумно оценить, умножив коэффициент живорождения на 1,16.
✔Установка порога совокупной вероятности успешной имплантации для сигнала к действию
Рекомендуемый порог суммарной прогнозируемой частоты имплантации для идентификации ПНИ с целью инициации дальнейшего обследования составляет 60%. Только после преодоления этого порога пару следует проконсультировать относительно дальнейшего обследования и/или лечения. Этот термин определяет клиническую ПНИ, при которой следует рассмотреть дальнейшие действия.
❗️ОБСЛЕДОВАНИЯ ПРИ ПОВТОРНЫХ НЕУДАЧАХ ИМПЛАНТАЦИИ
🔹+РЕКОМЕНДОВАНО:
- переоценка образа жизни обоих супругов/партнеров
- переоценка толщины эндометрия
- при наличии факторов риска- обследование на АФА (антифосфолипидныа антитела), АФС ( антифосфолипидный синдром)
🔹+- МОЖЕТ БЫТЬ РЕКОМЕНДОВАНО:
- обследование на кариотипы
- 3D УЗИ/ гистероскопия
- тесты для оценки эндометрия
- обследование на ХЭ (хронический эндометрит)
- оценка функции щитовидной железы
- оценка уровня прогестерона ( поздняя фолликулярная/середина лютеиновой фазы цикла)
🔹- НЕ РЕКОМЕНДОВАНО:
- определение уровня витамина D
- исследование микробиома матки
- определение периферических NK- клеток
- определение T-лимфоцитов в матке
- определение уровня цитокинов крови
- обследование на совместимость по системе HLA
- определение содержания митохондриальной ДНК (mtDNA)
- определение фрагментации ДНК сперматозоидов / FISH анализ
Факторы образа жизни (курение, лишний вес, стресс, кофеин, алкоголь, наркотики) могут измениться с течением времени, поэтому рекомендуется просмотреть их и их оптимизацию у пациентов с ПНИ.
Недостаточно данных, чтобы рекомендовать измерение уровня витамина D или лечение дефицита витамина D
Несмотря на низкую распространенность, кариотипирование супругов можно рассмотреть для подтверждения отсутствия хромосомной аномалии у родителей
При обнаружении хромосомной аномалии- консультация генетика и, при необходимости, преимплантационное генетическое рекомендуется тестирование (PGT) в программе ЭКО
Если 3D УЗИ не проводилось, можно его рассмотреть
Можно рассмотреть проведение гистероскопии, особенно при наличии подозрения на патологию полости матки по данным трансвагинального УЗИ
Хотя данных недостаточно, чтобы рекомендовать рутинное использование любого коммерчески доступного теста для оценки рецептивности эндометрия (окна имплантации) , оценка конкретных аспектов функции эндометрия может быть рассмотрена
В настоящее время ни один из доступных коммерческих тестов для оценки рецептивности эндометрия не доказал свою эффективность, так как все эти тесты оценивают только один элемент, а механизмы, лежащие в основе рецептивности человеческого эндометрия, сложны и многофакторны. Не исключено, что в будущем более комплексная оценка рецептивности эндометрия с помощью комбинации тестов может быть полезной в
контексте ПНИ
Можно рассмотреть возможность наличия хронического эндометрита (ХЭ)
Если диагностирован ХЭ, может быть рассмотрено лечение антибиотиками
В настоящее время выводы относительно ценности диагностики
и лечения эндометрита значительно затруднены из-за отсутствия стандартизации, необходимы дальнейшие исследования для пересмотра этой рекомендации
Рекомендуется повторная оценка толщины эндометрия
Если эндометрий остается тонким-рекомендуется пересмотреть схему подготовки энометрия эстрогенами
Если есть подозрения на синдром Ашермана- показано проведение гистероскопии
Недавнее крупное ретроспективное исследование пришло к выводу что толщина эндометрия в день переноса, по-видимому, не предсказывает вероятность имплантации в случае переноса эуплоидной бластоцисты
Эффективность проведения PRP-терапии,а также назначение Г-КСФ не доказаны
Если эндометрий остается тонким, несмотря на корректировку схемы подготовки эндометрия, можно рассмотреть возможность гистероскопии для исключения спаек или синдрома Ашермана
Исследование микробиома матки и влагалища не рекомендуется
Остается неясным, может ли субоптимальный микробиом сам по себе нарушить имплантацию или же он является маркером какого-то другого причинного фактора
Можно рассмотреть возможность оценки функции щитовидной железы
Недавнее руководство Европейской ассоциации щитовидной железы предполагает, что в контексте ВРТ уровни ТТГ >4 мМЕ/л (субклинический гипотиреоз) или <0,4 мМЕ/л (субклинический гипертиреоз) могут рассматриваться как дисфункция щитовидной железы и требуют дальнейшего наблюдения и лечения
Появляется все больше доказательств, связывающих низкий уровень прогестерона в крови в день переноса эмбриона с худшими результатами после свежих и криопереносов. Недавнее когортное исследование показало, что низкий средний уровень прогестерона в лютеиновую фазу более преобладает у женщин с ПНИ в анамнезе по сравнению с контрольной группой
Что касается уровня прогестерона в позднюю фолликулярную и середину лютеиновой фазы цикла, остаются вопросы о достоверности опубликованных пороговых уровней для отдельных центров, поскольку анализы могут различаться. Рекомендуется оценка пороговых уровней прогестерона для конкретно каждой лаборатории индивидуально.
Тестирование периферических NK-клеток не рекомендуется
Анализ содержания маточных NK-клеток не рекомендуется
Хотя некоторые когортные исследования предполагают влияние uNK-клеток на клинические исходы, по-прежнему требуются мощные РКИ (рандомизированные контролируемые исследования)
Оценка Т-лимфоцитов в матке не рекомендуется
Необходимы дальнейшие исследования
Оценка уровня цитокинов в крови не рекомендуется
Необходимы дальнейшие исследования
Оценка совместимости по системе HLA не рекомендуется
Необходимы дальнейшие исследования
Обследование на АФА ( антифосфолипидные антитела) и АФС (антифосфолипидный синдром) рекомендуется у пациенток с дополнительными факторами риска тромбофилии, у пациенток без таких факторов риска- может рассматриваться
Обследование должно быть сосредоточено главным образом на пациентках с клиническим или семейным анамнезом тромбоэмболических осложнений. Однако, учитывая серьезные последствия, которые может иметь АФС как на материнские, так и на неонатальные исходы, его следует исключить до ВРТ при наличии клинической настороженности (например, ПНБ (привычное невынашивание беременности) или наличие в анамнезе артериального или венозного тромбоза)
Оценка содержания митохондриальной ДНК (мтДНК) внутри эмбриона не рекомендуется
Необходимы дальнейшие исследования
Определение фрагментации ДНК сперматозоида/FISH-анализ не рекомендуются