Международная команда учёных из Женевского университета (University of Geneva, UNIGE) и университета Бейхан (Beihang University) в Китае обнаружила, что патогенные варианты гена FOXI3, ответственного за развитие уха, вызывают одну из форм синдрома Гольденхара. Также исследователи смогли определить механизмы наследования этих генетических изменений. Результаты работы опубликованы в Nature Communications.
Синдром Гольденхара (окуло-аурикуло-вертебральная дисплазия) впервые был описан в 1952 году офтальмологом Морисом Гольденхаром (Maurice Goldenhar) (1924-2001) из Женевского университета. Это редкое врождённое заболевание, характеризующееся асимметрией лица, пороками развития органов слуха и зрения, а также аномалиями позвоночника. В некоторых случаях наблюдается и нарушение интеллектуального развития.
У разных пациентов синдром Гольденхара сильно различается по проявлениям и степени тяжести. По оценкам специалистов, частота заболевания составляет от 1:3 500 до 1:5 600 новорождённых. Заболевание манифестирует во время внутриутробного развития при наличии специфических мутаций. До сих пор остаётся открытым вопрос: эти мутации возникают спонтанно или они наследуются от родителей. Механизмы наследования и молекулярные основы болезни всё ещё недостаточно изучены.
Недавние международные исследования, проведённые командой из UNIGE и университета Бейхан, позволили расширить знания о синдроме Гольденхара. Учёные идентифицировали ген FOXI3, патогенные варианты которого вовлечены в развитие одной из форм этого заболевания. «FOXI3 имеет огромное значение в развитии уха. Это структурный ген, производящий фактор транскрипции: он контролирует экспрессию других генов, чтобы ухо развивалось правильно», — объясняет Стилианос Антонаракис (Stylianos Antonarakis), профессор медицинского факультета UNIGE и один из авторов исследования.
Чтобы определить роль FOXI3, учёные изучили генетические данные близкородственной пакистанской семьи, участвовавшей в более крупном исследовательском проекте по редким заболеваниям. В этой семье синдромом Гольденхара страдают два брата, а их родители и четверо других братьев и сестёр здоровы. Оба пациента имеют патогенные мутации в обеих копиях гена FOXI3, в то время как у других членов этой семьи, у которых нет синдрома Гольденхара, мутация только в одной копии гена.
«Этот первый анализ позволил нам подтвердить, что патогенные мутации в обеих копиях гена FOXI3, каждая из которых унаследована от родителя, могут приводить к развитию заболевания», — рассказывает Стилианос Антонаракис. Это называется аутосомно-рецессивным типом наследования.
Чтобы выяснить вклад биаллельных патогенных вариантов в FOXI3, исследователи проанализировали генетические профили 670 неродственных пациентов в Европе и Китае. «Мы выявили 18 патогенных вариантов гена FOXI3, которые были идентифицированы у 21 пациента. Таким образом, FOXI3 является лишь одним из генов, которые могут вызывать именно ту специфическую форму заболевания, которая наблюдается у наших пакистанских пациентов», — объясняет Ке Мао (Ke Mao), исследователь из Университета Бейхан и соавтор исследования.
Исследователи предполагают, что во многих случаях тип наследования является аутосомно-доминантным, то есть к возникновению болезни приводит наличие мутации только в одной копии гена. Тщательно изучив область вокруг гена FOXI3, учёные пришли к выводу: существует частый специфический вариант одной копии FOXI3, который в сочетании с тяжёлой мутацией в другой копии гена FOXI3, также вызывает заболевание.
«Мы создали модели мышей с мутациями в гене FOXI3, чтобы подтвердить результаты. У грызунов были обнаружены деформации лицевого скелета похожие на человеческие», — добавляет ещё один автор, профессор Ён-Бяо Чжан (Yong-Biao Zhang) из Университета Бейхан. Полученные результаты дают новое понимание синдрома Гольденхара и могут частично объяснить столь выраженную гетерогенность заболевания.
Данная работа поможет в изучении и других генов, ответственных за формирование определённых частей лица, которые могут быть вовлечены в развитие заболевания.
Источник: medicalxpress.com