Международная команда исследователей провела секвенирование генома членов семей с наследственной глиомой и обнаружила редкие варианты в семи генах, которые могут влиять на риск развития данной формы опухоли. Результаты исследования опубликованы в журнале Science Advances.
«Консорциум Gliogene был основан в 2007 году, сегодня в него входят более 15 000 человек. Это самое крупное в мире сообщество пациентов с глиомой, в котором представлены и семейные случаи», – говорят соавторы исследования Мэтью Бейнбридж (Matthew Bainbridge), научный сотрудник Института детской геномной медицины Рэди (Rady Children's Institute for Genomic Medicine), и Мелисса Бонди (Melissa Bondy), эпидемиолог Медицинского факультета Стэнфордского университета (Stanford University School of Medicine).
Примерно один из 10 случаев глиомы возникает у пациентов с наследственной предрасположенностью (такая форма опухоли может манифестировать в молодом возрасте). Однако в популяции наследственная глиома встречается не часто – у одного на 10 000 человек.
Учёные провели исследование, чтобы выяснить генетическую этиологию подобных опухолей. С помощью полногеномного секвенирования образцов крови 203 пациентов с глиомой из 189 семей с отягощённым анамнезом был осуществлён поиск вариантов в генах зародышевой линии, связанных с риском развития данных опухолей. Параллельные исследования проводились в группе, в которую вошли 122 пациента с глиомой из 115 семей с наследственными случаями. Контрольная группа была представлена геномными данными более 1 000 светлокожих здоровых людей в возрасте от 45 до 65 лет.
Команда обнаружила 54 варианта в 28 генах, которые могут влиять на развитие глиомы: 50 новых редких мутаций были изначально выявлены либо в первой, либо во второй группах, мутации в семи генах удалось подтвердить в двух когортах. Также были выявлены связанные с глиомой вариации числа копий в гене HERC2, а дополнительный анализ данных, предоставленных компанией Genomics England, позволил обнаружить патогенные мутации зародышевой линии в HERC2 у двух человек с глиомой.
«В этом исследовании ген HERC2 впервые описали как влияющий на развитие рака. Известно, что он связан с регуляцией клеточного цикла, реакциями при повреждении ДНК и функционированием митохондрий», – отметили авторы.
В ходе исследования учёные обнаружили гены, которые ранее уже были ассоциированы с другими видами рака, например, BRIP1, влияющий на развитие рака яичника, и POLE, являющийся причинным для рака толстого кишечника. Команда специалистов описала заслуживающие внимания варианты в некодирующих областях генома, которые могут влиять на активность других генов зародышевой линии. В частности, риск семейной глиомы можно соотнести с мутациями сайтов связывания транскрипционных факторов, расположенных вблизи генов ZC3H7B, DMBT1 и HP1BP3.
Далее учёные провели ряд функциональных экспериментов: с помощью технологии редактирования генов CRISPR удалось зафиксировать значительное снижение выживаемости у мышей с глиомами, у которых отсутствовали гены ZC3H7B, DMBT1 и HP1BP3, а секвенирование опухолевой РНК указало на изменение экспрессии множества генов. «Нам удалось определить гены риска развития наследственной глиомы. Это открытие позволит выявлять носителей причинных мутаций и объяснять пациентам с семейными случаями развития данных опухолей, почему они подвержены более высокому риску», – говорят авторы.
Источник: www.genomeweb.com